VARIANTES ESTRUTURAIS DE ANTICORPOS PARA MELHORES CARACTERÍSTICAS TERAPÊUTICAS

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Abstract

VARIANTES ESTRUTURAIS DE ANTICORPOS PARA MELHORES CARACTERÃSTICAS TERAPÃUTICAS. A presente invenção refere-se a anticorpos anti-CD20 substituídos quiméricos, humanizados ou humanos ou fragmentos de ligação a antígenos dos mesmos e anticorpos biespecíficos ou proteínas de fusão compreendendo os anticorpos substituídos ou fragmentos de ligação a antígenos dos mesmo. Os anticorpos, proteínas de fusão ou fragmentos são úteis no tratamento de distúrbios das células B, tias como malignidades das células B e doenças autoimunes, bem como GVHD, rejeição de órgãos transplantados, anemia hemolítica e crioglobulinemia. Substituições de aminoácidos, particularmente a substituição de um resíduo de aspartato na posição de Kabat 101 do CDR3 Vh (CDRH3) resultam em melhores propriedades terapêuticas, tais como menores taxas de dissociação, maior atividade CDC, melhor apoptose, melhor depleção das células B e melhor eficácia terapêutica em dosagens muito baixas. O veltuzumab, um anticorpo NTE- CD20 humanizado que incorpora essas variações de sequência, demostra melhor eficácia terapêutica em comparação com anticorpos similares com diferentes sequências CD-RH3, o que permite efeito terapêutico a dosagem tão baixas quanto a 200 mg ou menos, mais preferivelmente 100 mg ou mesmo, mais preferivelmente 80 mg ou menos, mais preferivelmente 50 mg ou menos e, da maneira mais preferível, 30 mg ou menos de anticorpo nu quando administrado i.v oi s.c