PROCESSO PARA A SÍNTESE DE D-(17alfa)-13-ETIL-17-HIDROXI-18,19-DINORPREGN-4-ENO-20-INO-3-ONA-OXIMA DE PUREZA ELEVADA

Classificação IPC

Prioridades unionistas

Resumo técnico

"PROCESSO PARA A SÍNTESE DE D-(17 )-13-ETIL-17-HIDROXI-18,19-DINORPREGN-4-ENO-20-INO-3-ONA-OXIMA DE PUREZA ELEVADA". A invenção refere-se a um processo para a síntese de d-(17 )-13-etil-17-hidroxi-18,19-dinorpregn-4-eno-20-ino-3ona-oxima de pureza elevada (doravante norelgestromina) através da acetilação de d-norgestrel na posição 17, oximação do grupo de oxo na posição 3 do derivado de 17-acetoxi obtido e, finalmente, hidrolisação do grupo de acetoxi na posição 17 do derivado de 3-oxima obtido. O processo de acordo com a nossa invenção é como segue: o material de partida, d-(17 )-17-hidroxi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-eno-20-ino-3-ona (d-norgestrel) - pureza de 93-94% - é acetilada com anidrido acético em ácido acético, na presença de cloreto de zinco e cloreto de hidrogênio, ou ácido perclórico a 70% em uma atmosfera de gás inerte, e depois do término da reação o excesso de anidrido acético e o subproduto de 'enol acetato' são decompostos com ácido hidroclórico aquosos, em seguida a d-(17 )-17-acetoxi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-eno-20-ino-3-ona é isolada da mistura de reação por adição de água gelada, o produto precipitado é filtrado, lavado com água, seco, dissolvido em diclorometano ou acetona e clarificado com sílica gel ou óxido de alumínio e carvão vegetal, depois da filtração do clarificado a solução resultante é concentrada e o resíduo é recristalizado, a d-(17 )-17-acetoxi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-eno-20-ino-3-ona obtida é reagida tanto com acetato de hidroxialumínio ou com cloreto de hidroxialumínio na presença de acetato de sódio, em ácido acético em atmosfera de nitrogênio sob agitação vigorosa durante aproximadamente 1 hora, após o término da reação é adicionada água, o produto precipitado é filtrado, lavado com água, seco e recristalizado, a d-(17 )-17-acetoxi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-eno-20-ino-3-ona-oxima obtida é hidrolisada com uma quantidade equivalente de um hidróxido de metal alcalino em uma solução de alcanol de C~ 1~-C~ 4~, em atmosfera de nitrogênio entre uma temperatura de aproximadamente 5-38 C, sob agitação vigorosa, após o término da reação a mistura é diluída com água e o pH da suspensão resultante é ajustado para 7,5-9 com ácido acético, o produto precipitado é filtrado, lavado com água, seco e o produto cru é dissolvido em etanol, clarificado com carvão vegetal e após filtração do clarificado é adicionada água à solução obtida, a d-(17 )-17-acetoxi-13-etil-18,19-dinorpregn-4-eno-20-ino-3-ona-oxima precipitada de pureza elevada é filtrada, lavada com água e em dados casos recristalizada a partir de etanol.