COMPOSTOS E SEUS USOS PARA A MODULAÇÃO DE HEMOGLOBINA

Classificação IPC

Prioridades unionistas

Resumo técnico

Relatório descritivo da patente de invenção para COMPOSTOS E SEUS USOS PARA A MODULAÇÃO DE HEMOGLOBINA" DOMÍNIO DA INVENÇÃO [0001] Esta invenção proporciona compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores alostéricos de hemoglobina, métodos e intermediários para a sua preparação, e métodos para o seu uso no tratamento de distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular. ESTADO DA TÉCNICA [0002] A doença de células falciformes é um distúrbio dos eritrócitos, que se encontra particularmente entre descendentes africanos e mediterrânicos. A base da doença de células falciformes se encontra em hemoglobina falciforme (HbS), que contém uma mutação pontual relativamente à sequência peptídica prevalecente da hemoglobina (Hb). [0003] A hemoglobina (Hb) transporta moléculas de oxigênio dos pulmões para vários tecidos e órgãos em todo o corpo. A hemoglobina se liga e libera oxigênio através de alterações conformacionais. A hemoglobina falciforme (HbS) contém uma mutação pontual pela qual ácido glutâmico é substituído por valina, permitindo que a HbS se torne suscetível a polimerização, dotando os eritrócitos contendo HbS de sua forma falciforme característica. As células falciformes também são mais rígidas do que eritrócitos normais, e sua falta de flexibilidade pode conduzir a bloqueio de vasos sanguíneos. US 7,160,910 divulga compostos que são moduladores alostéricos de hemoglobina. No entanto, são necessários agentes terapêuticos adicionais que possam tratar distúrbios que são mediados por Hb ou por Hb anormal, como HbS. SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0004] Esta invenção refere-se genericamente a compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores alostéricos de hemoglobina. Em alguns aspectos, esta invenção refere-se a métodos para tratar distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular. [0005] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I): (I) ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel A é um cicloalquila de 4-10 membros ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; o anel B é um C6-C10 arila ou heteroarila de 5-10 membros tendo 1-3 átomos de nitrogênio, preferencialmente 1-2 átomos de nitrogênio e mais preferencialmente 1 átomo de nitrogênio, ou respectivas versões oxidadas, em que o arila ou heteroarila está opcionalmente substituído; é uma ligação simples ou dupla; cada Y e Z é independentemente CR10R11, O, S, SO, SO2, ou NR12; cada R10 e R11 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com halo, OH, ou C1-C6 alcoxi, ou CR10R11 é C=O; R12 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; desde que, se um de Y e Z for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e desde que Y e Z não sejam ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; o anel C é C6-C10 arila, opcionalmente substituído; V1 e V2 independentemente são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; e R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído. [0006] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (IA): (IA) em que R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou uma fração de pró-fármaco R, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; R6 é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 S(O)-, C1-C6 S(O)2-, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; ou R6 é cicloalquila ou heterociclo de 4-10 membros substituído com uma fração RRN- em que cada R é independentemente C1-C6 alquila ou hidrogênio; k é 0 ou 1; p é 0, 1, 2 ou 3; e as variáveis restantes são definidas como acima. [0007] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionada uma composição compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. [0008] Ainda em outros aspectos da invenção, é proporcionado um método para aumentar a afinidade para oxigênio de hemoglobina S em um sujeito, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. [0009] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método para tratar deficiência de oxigênio associada a anemia de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições [0010] Deve ser notado que, como usado aqui e nas reivindicações adjuntas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto claramente imponha o contrário. Assim, por exemplo, referência a um solvente inclui uma pluralidade de tais solventes. [0011] Como usado aqui, é pretendido que o termo compreendendo ou compreende signifique que as composições e métodos incluem os elementos apresentados, mas não excluindo outros. Consistindo essencialmente de, quando usado para definir composições e métodos, significa excluir outros elementos de qualquer importância essencial para a combinação para o propósito apresentado. Assim, uma composição ou processo consistindo essencialmente dos elementos como definido aqui não exclui outros materiais ou etapas que não afetem materialmente a(s) característica(s) básica(s) e nova(s) da invenção reivindicada. Consistindo de significa excluir mais do que elementos traço de outros ingredientes e etapas de métodos substanciais. Modalidades definidas por cada um destes termos de transição pertencem ao escopo desta invenção. [0012] A menos que indicado em contrário, todos os números expressando quantidades de ingredientes, condições reacionais, e assim por diante usados na especificação e reivindicações devem ser entendidos como estando modificados em todos os casos pelo termo cerca de. Em conformidade, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos apresentados na seguinte especificação e reivindicações adjuntas são aproximações. Cada parâmetro numérico deve ser pelo menos considerado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando técnicas comuns de arredondamento. O termo cerca de, quando usado antes de uma designação numérica, por exemplo, temperatura, tempo, quantidade, e concentração, incluindo intervalo, indica aproximações que podem variar por ( + ) ou ( - ) 10 %, 5 % ou 1 %. [0013] Como usado aqui, Cm-Cn, como C1-C12, C1-C8, ou C1-C6, quando usado antes de um grupo, refere-se a esse grupo contendo m até n átomos de carbono. [0014] O termo alcoxi refere-se a O-alquila. O termo alquiltio é S-alquila. [0015] O termo alquila refere-se a grupos hidrocarbila alifáticos saturados monovalentes tendo desde 1 até 30 átomos de carbono (isto é, C1-C30 alquila) ou 1 até 22 átomos de carbono (isto é, C1-C22 alquila), 1 até 8 átomos de carbono (isto é, C1-C8 alquila), ou 1 até 4 átomos de carbono. Este termo inclui, a título de exemplo, grupos hidrocarbila lineares e ramificados, como metila (CH3-), etila (CH3CH2-), n-propila (CH3CH2CH2-), isopropila ((CH3)2CH-), n-butila (CH3CH2CH2CH2-), isobutila ((CH3)2CHCH2-), sec-butila ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butila ((CH3)3C-), n-pentila (CH3CH2CH2CH2CH2-), e neopentila ((CH3)3CCH2-). [0016] O termo arila refere-se a um anel mono- ou bicíclico monovalente aromático tendo 6-10 átomos de carbono de anel. Exemplos de arila incluem fenila e naftila. O anel condensado pode ou não ser aromático, desde que o ponto de ligação seja em um átomo de carbono aromático. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo arila: . [0017] O termo éster -CO2H refere-se a um éster formado entre o grupo CO2H e um álcool, preferencialmente um álcool alifático. Um exemplo preferencial inclui CO2RE, em que RE é um grupo alquila ou arila opcionalmente substituído com um grupo amino. [0018] O termo fração quiral refere-se a uma fração que é quiral. Tal fração pode possuir um ou mais centros assimétricos. Preferencialmente, a fração quiral é enantiomericamente enriquecida, e mais preferencialmente é um único enantiômero. Exemplos não limitativos de frações quirais incluem ácidos carboxílicos quirais, aminas quirais, aminoácidos quirais, como os aminoácidos de ocorrência natural, álcoois quirais incluindo esteroides quirais, e similares. [0019] O termo cicloalquila refere-se a um anel hidrocarbila mono-, bi-, ou tricíclico monovalente, preferencialmente saturado, tendo 3-12 átomos de carbono de anel. Não obstante cicloalquila se referir preferencialmente a anéis hidrocarbila saturados, como usado aqui, também inclui anéis contendo 1-2 ligações duplas carbono-carbono. Exemplos não limitativos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, adamentila, e similares. Os anéis condensados podem ou não ser anéis hidrocarbila não aromáticos desde que o ponto de ligação seja em um átomo de carbono de cicloalquila. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo cicloalquila: . [0020] O termo halo refere-se a F, Cl, Br, e/ou I. [0021] O termo heteroarila refere-se a um anel aromático monovalente mono-, bi-, ou tricíclico tendo 2-16 átomos de carbono de anel e 1-8 heteroátomos de anel selecionados preferencialmente de N, O, S, e P e formas oxidadas de N, S, e P, desde que o anel contenha pelo menos 5 átomos de anel. Exemplos não limitativos de heteroarila incluem furano, imidazol, oxadiazol, oxazol, piridina, quinolina, e similares. Os anéis condensados podem ou não ser um anel aromático contendo heteroátomo desde que o ponto de ligação seja um átomo de heteroarila. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo heteroarila: . [0022] O termo heterociclila ou heterociclo refere-se a um anel não aromático, mono-, bi-, ou tricíclico contendo 2-12 átomos de carbono de anel e 1-8 heteroátomos de anel selecionados preferencialmente de N, O, S, e P e formas oxidadas de N, S, e P, desde que o anel contenha pelo menos 3 átomos de anel. Não obstante heterociclila se referir preferencialmente a sistemas de anéis saturados, também inclui sistemas de anéis contendo 1-3 ligações duplas, desde que o anel não seja aromático. Exemplos não limitativos de heterociclila incluem azalactonas, oxazolina, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, e tetrahidropiranila. Os anéis condensados podem ou não conter um anel não aromático contendo heteroátomo desde que o ponto de ligação seja um grupo heterociclila. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo heterociclila: . [0023] O termo hidrólise refere-se à quebra de uma fração RHO-CO-, RH-O-CS-, ou RHO-SO2- em um RHOH, preferencialmente por adição de água através da ligação quebrada. Uma hidrólise é realizada usando vários métodos bem conhecidos do técnico experimentado, cujos exemplos não limitativos incluem hidrólise acídica e básica. [0024] O termo oxo refere-se a um grupo C=O, e a uma substituição de 2 átomos de hidrogênio geminais com um grupo C=O. [0025] O termo opcionalmente substituído refere-se a um grupo substituído ou não substituído. O grupo pode estar substituído com um ou mais substituintes, como, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Preferencialmente, os substituintes são selecionados do grupo consistindo de oxo, halo, -CN, NO2, -N2+, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, -CR100=C(R100)2, -CCR100, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterociclila, C6-C12 arila e C2-C12 heteroarila, em que cada R100 independentemente é hidrogênio ou C1-C8 alquila; C3-C12 cicloalquila; C3-C10 heterociclila; C6-C12 arila; ou C2-C12 heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-3 halo, 1-3 C1-C6 alquila, 1-3 C1-C6 haloalquila ou 1-3 grupos C1-C6 alcoxi. Preferencialmente, os substituintes são selecionados do grupo consistindo de cloro, fluoro, -OCH3, metila, etila, iso-propila, ciclopropila, vinila, etinila, -CO2H, -CO2CH3, -OCF3, -CF3 e -OCHF2. [0026] R101 e R102, independentemente, são hidrogênio; C1-C8 alquila, opcionalmente substituído com -CO2H ou um respectivo éster, C1-C6 alcoxi, oxo, -CR103=C(R103)2, -CCR, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterociclila, C6-C12 arila, ou C2-C12 heteroarila, em que cada R103 independentemente é hidrogênio ou C1-C8 alquila; C3-C12 cicloalquila; C3-C10 heterociclila; C6-C12 arila; ou C2-C12 heteroarila; em que cada cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-3 grupos alquila ou 1-3 grupos halo, ou R101 e R102, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 5-7 membros. [0027] O termo farmaceuticamente aceitável refere-se a seguro e não tóxico para administração in vivo, preferencialmente humana. [0028] O termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a um sal que é farmaceuticamente aceitável. [0029] O termo sal refere-se a um composto iônico formado entre um ácido e uma base. Quando o composto proporcionado aqui contém uma funcionalidade acídica, tais sais incluem, sem limitação, sais de metais alcalinos, metais alcalinoterrosos, e amônio. Como usado aqui, sais de amônio incluem sais contendo bases nitrogenadas protonadas e bases nitrogenadas alquiladas. Cátions exemplares, e não limitativos úteis em sais farmaceuticamente aceitáveis incluem cátions Na, K, Rb, Cs, NH4, Ca, Ba, imidazólio, e amônio baseados em aminoácidos de ocorrência natural. Quando os compostos usados aqui contêm uma funcionalidade básica, tais sais incluem, sem limitação, sais de ácidos orgânicos, como ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, e ácidos minerais, como haletos de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e similares. Ânions exemplares e não limitativos úteis em sais farmaceuticamente aceitáveis incluem oxalato, maleato, acetato, propionato, succinato, tartarato, cloreto, sulfato, bisalfato, fosfato mono-, di-, e tribásico, mesilato, tosilato, e similares. [0030] Os termos tratar, tratando ou tratamento, como usados aqui, incluem aliviar, mitigar ou melhorar uma doença ou estado clínico ou um ou mais sintomas do mesmo, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir a doença ou estado clínico, por exemplo, travar ou suprimir o desenvolvimento da doença ou estado clínico, acalmar a doença ou estado clínico, causar regressão da doença ou estado clínico, atenuar um estado clínico causado pela doença ou estado clínico, ou suprimir os sintomas da doença ou estado clínico, e é pretendido que incluam profilaxia. Os termos também incluem atenuar a doença ou estados clínicos, por exemplo, causando a regressão de sintomas clínicos. Os termos incluem adicionalmente alcançar um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico pretende-se significar erradicação ou melhoria do distúrbio subjacente sendo tratado. Além disso, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de modo que uma melhoria é observada no indivíduo, não obstante o indivíduo ainda estar afetado com o distúrbio subjacente. Para benefício profilático, as composições são administradas a um indivíduo em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um indivíduo relatando um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que ainda não tenha sido feito um diagnóstico desta doença. [0031] Os termos prevenindo ou prevenção referem-se a uma redução do risco de contrair uma doença ou distúrbio (isto é, fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se desenvolva em um sujeito que pode estar exposto ou predisposto à doença mas que ainda não sente nem exibe sintomas da doença). Os termos incluem adicionalmente fazer com que os sintomas clínicos não se desenvolvam, por exemplo, em um sujeito em risco de sofrer de tal doença ou distúrbio, desse modo afastando substancialmente o surgimento da doença ou distúrbio. [0032] O termo quantidade eficaz refere-se a uma quantidade que é eficaz para o tratamento de um estado clínico ou distúrbio por uma administração intranasal de um composto ou composição descrito aqui. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de qualquer uma das composições ou formas galênicas descritas aqui é a quantidade usada para tratar um distúrbio mediado por hemoglobina ou um distúrbio que irá beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular de qualquer uma das composições ou formas galênicas descritas aqui em um sujeito necessitado. [0033] O termo transportador, como usado aqui, refere-se a compostos químicos ou agentes relativamente não tóxicos que facilitam a incorporação de um composto em células, por exemplo, eritrócitos, ou tecidos. [0034] Como usado aqui, um pró-fármaco é um composto que, após a administração, é metabolizado ou convertido de outro modo em uma forma ativa ou mais ativa no que se refere a pelo menos uma propriedade. Para produzir um pró-fármaco, um composto farmaceuticamente ativo pode ser quimicamente modificado de modo a torná-lo menos ativo ou inativo, mas a modificação química é tal que uma forma ativa do composto é gerada por processos metabólicos ou outros processos biológicos. Um pró-fármaco pode ter, relativamente ao fármaco, estabilidade metabólica ou características de transporte alteradas, menos efeitos secundários ou menor toxicidade. Por exemplo, ver a referência Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nova Iorque, páginas 388-392. Pró-fármacos também podem ser preparados usando compostos que não são fármacos. Compostos [0035] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I): (I) ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel A é um cicloalquila de 4-10 membros ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; o anel B é um C6-C10 arila ou heteroarila de 5-10 membros tendo 1-3 átomos de nitrogênio, preferencialmente 1-2 átomos de nitrogênio e mais preferencialmente 1 átomo de nitrogênio, ou respectivas versões oxidadas, em que o arila ou heteroarila está opcionalmente substituído; é uma ligação simples ou dupla; cada Y e Z é independentemente CR10R11, O, S, SO, SO2, ou NR12; cada R10 e R11 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com halo, OH, ou C1-C6 alcoxi, ou CR10R11 é C=O; R12 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; desde que, se um de Y e Z for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e desde que Y e Z não sejam ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; o anel C é C6-C10 arila; V1 e V2 independentemente são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou uma fração de pró-fármaco R, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; R6 é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 S(O)-, C1-C6 S(O)2-, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; ou R6 é cicloalquila ou heterociclo de 4-10 membros substituído com uma fração RRN- em que cada R é independentemente C1-C6 alquila ou hidrogênio; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; k é 0 ou 1; e p é 0, 1, 2 ou 3. [0036] Em certas modalidades, t é 0. Em certas modalidades, t é 1. Em certas modalidades, t é 2. Em certas modalidades, t é 3. [0037] Preferencialmente, em certas modalidades, Y e Z não são ambos um heteroátomo ou uma fração contendo heteroátomo. Preferencialmente, um de Y e Z é um metileno ou metileno substituído e o outro é um heteroátomo ou uma fração contendo heteroátomo. Mais preferencialmente, Y é um alquileno, e Z é um heteroátomo ou uma fração contendo heteroátomo, que, ainda mais preferencialmente, é oxigênio. [0038] Preferencialmente, V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: . [0039] Em algumas modalidades, V1 e V2, independentemente, são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, e em que as variáveis restantes são definidas aqui. [0040] Em certos aspectos da invenção, o composto da Fórmula (I) é da Fórmula (II): (II) em que as variáveis restantes são definidas aqui. [0041] Em certos aspectos da invenção, o composto da Fórmula (I) é da Fórmula (IIA): (II) em que as variáveis são definidas aqui. [0042] Em algumas modalidades, o anel A está opcionalmente substituído com 1-3: halo, C1-C6 alquila, COR15 e/ou COOR15; em que R15 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S. [0043] Em algumas modalidades, o anel B está opcionalmente substituído com 1-3: halo, C1-C6 alquila COR15 e/ou COOR15; em que R15 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S. [0044] Em algumas modalidades, o composto é selecionado do grupo consistindo de; ; ; e ou um respectivo N óxido, em que R14 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, COR15 ou COOR15; R15 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; x é 0, 1, ou 2; p é 0, 1, e 2; e m é 0, 1 ou 2. [0045] Em uma modalidade, o composto é ; ; ;; ; ; ; e ; ou um respectivo pró-fármaco, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada. [0046] Outros compostos proporcionados aqui estão incluídos na seção Exemplos. Fração de Pró-Fármaco [0047] Em um aspecto, R é hidrogênio, uma fração contendo fosfato ou um difosfato, ou outra fração transportadora ou fração de pró-fármaco. Preferencialmente, a fração de pró-fármaco confere uma solubilidade e/ou biodisponibilidade pelo menos 2 vezes, mais preferencialmente 4 vezes, aumentada à fração ativa (quando R é hidrogênio), e mais preferencialmente é hidrolisada in vivo. As frações transportadoras são estrutural e funcionalmente definidas aqui. [0048] Em uma modalidade, R é COR90, CO2R91, ou CONR92R93 em que R90 e R91 independentemente são C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, cada um contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; e R92 e R93 independentemente são C1-C6 alquila; C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, cada um contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; ou R92 e R93, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4-9 membros substituído com pelo menos 1 grupo amino, C1-C6 alquil amino, ou di C1-C6 alquilamino. [0049] Em certas modalidades, R é C(O)R31, C(O)OR31, ou CON(R13)2, cada R31 é independentemente um C1-C6 alquila; C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; e cada R13 independentemente é C1-C6 alquila; C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; ou 2 R13, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4-9 membros substituído com pelo menos 1 grupo amino, C1-C6 alquil amino, ou di C1-C6 alquilamino. [0050] Em um aspecto, R é C(O)OR31, C(S)OR31, C(O)SR31 ou COR31, em que R31 é como definido aqui. [0051] Em uma modalidade, R31 é um grupo da fórmula (CR32R33)eNR34R35, em que cada R32 e R33 é independentemente H, um C1-C8 alquila, C3-C9 heterociclila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila ou R32 e R33, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um sistema em anel C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heterociclila ou C3-C9 heteroarila, ou 2 frações R32 adjacentes ou 2 frações R33 adjacentes, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligadas, formam um sistema em anel C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heterociclila ou C3-C9 heteroarila; cada R34 e R35 é um C1-C8 alquila, C3-C9 heterociclila, C3-C8 cicloalquila, ou R34 e R35, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um sistema em anel C3-C8 cicloalquila ou C3-C9 heterociclila; cada sistema em anel heterocíclico e heteroarila está opcionalmente substituído com grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e carboxila; e e é um número inteiro desde 1 até 4. [0052] Em algumas modalidades menos preferenciais, R34 e R35 podem ser hidrogênio. [0053] Em uma modalidade, o subscrito e é preferencialmente 2 e cada R32 e R33 é preferencial e independentemente selecionado do grupo consistindo de H, CH3, e um membro no qual R32 e R33 são unidos para formar um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ou 1,1-dioxo-hexahidro-l?6-tiopiran-4-ila ou tetrahidropiran-4-ila. [0054] Relativamente ao grupo de pró-fármaco, modalidades preferenciais são compostos em que NR34R35 é morfolino. [0055] Em uma modalidade, R é: em que cada R32 e R33 é independentemente H, C1-C8 alquila, ou opcionalmente, se ambos estiverem presentes no mesmo substituinte, podem ser unidos para formar um sistema em anel C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heterociclila ou C3-C9 heteroarila. [0056] Nesta modalidade, cada R32 e R33 é independentemente, H, CH3, ou são unidos para formar um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, 1,1-dioxo- hexahidro-l?6-tiopiran-4-ila ou tetrahidropiran-4-ila. [0057] Em uma modalidade preferencial, a ligação da fração de pró-fármaco ao restante da molécula ativa é suficientemente estável para que a semivida no soro do pró-fármaco vá desde cerca de 8 até cerca de 24 horas. [0058] Em uma modalidade da invenção, a fração de pró-fármaco compreende uma amina terciária tendo um pKa perto do pH fisiológico de 7,5. Quaisquer aminas tendo um pKa dentro de 1 unidade de 7,5 são aminas alternativas adequadas para este propósito. A amina pode ser proporcionada pela amina de um grupo morfolino. Este intervalo de pKa de 6,5 até 8,5 permite que concentrações significativas da amina neutra básica estejam presentes no intestino delgado brandamente alcalino. A forma básica neutra do pró-fármaco de amina é lipofílica e é absorvida, através da parede do intestino delgado, para o sangue. Após absorção na corrente sanguínea, a fração de pró-fármaco é clivada por esterases que estão naturalmente presentes no soro, liberando um composto ativo. [0059] Exemplos de R incluem, sem limitação:,,,,,,,,,,,,,,,,,,, e [0060] Em outra modalidade, R é como tabulado embaixo:RmR34R35NR34R35C(O)(CH2)mNR34R351MeMeC(O)(CH2)mNR34R352MeMeC(O)(CH2)mNR34R353MeMeC(O)(CH2)mNR34R354MeMeC(O)(CH2)mNR34R351C(O)(CH2)mNR34R352C(O)(CH2)mNR34R353C(O)(CH2)mNR34R354C(O)O(CH2)mNR34R352MeMeC(O)O(CH2)mNR34R353MeMeC(O)O(CH2)mNR34R354MeMeC(O)O(CH2)mNR34R352C(O)O(CH2)mNR34R353C(O)O(CH2)mNR34R354P(O)(OH)2 um respectivo N óxido, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada. [0061] Em outro aspecto, R é, em que R36 é alquila de cadeia curta (por exemplo C1-C6 alquila). [0062] Ainda em outro aspecto, R é: em que X1, Y1 e X2 são como definidos aqui. [0063] Em uma modalidade, X1 é selecionado do grupo consistindo de O, S e NR37 em que R37 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; Y1 é -C(R38)2 ou uma fração de açúcar, em que cada R38 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; X2 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, C1-C6 alcoxi, diacilglicerol, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, uma fração PEG, uma fração de ácido biliar, uma fração de açúcar, uma fração de aminoácido, um di- ou tri-peptídeo, um ácido PEG carboxílico, e U-V em que U é O ou S; e V é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila, C(W2)X3, PO(X3)2, e SO2X3; em que W2 é O ou NR39 em que R39 é hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 hetrociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; e cada X3 é independentemente amino, hidroxila, mercapto, C1-C6 alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, um grupo alcoxi à base de ácido biliar, uma fração de açúcar, uma fração PEG, e -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40, em que: X4 é selecionado do grupo consistindo de O, S, S=O, e SO2; e cada R40 é independentemente C10-C22 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila, C1-C8 alquileno, ou C1-C8 heteroalquileno. [0064] Cada sistema em anel heterocíclico e heteroarila está opcionalmente substituído com grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e carboxila. [0065] Em uma modalidade, a presente invenção emprega os seguintes grupos Y1: CH2, CHMe, CH(isopropila), CH(butila terciário), C(Me)2, C(Et)2, C(isopropila)2, e C(propila)2. [0066] Em outra modalidade, a presente invenção emprega os seguintes grupos X2:, , , -OMe, -OEt, -O-isopropila, O-isobutila, O-butila terciário, -O-COMe, -O-C(=O)(isopropila), -O-C(=O)(isobutila), -O-C(=O)(butila terciário), -O-C(=O)-NMe2, -O-C(=O)-NHMe, -O-C(=O)-NH2, -O-C(=O)-N(H)-CH(R41)-CO2Et em que R41 é um grupo C1-C6 alquila, ou C3-C9 heterociclila de cadeia lateral selecionado dos grupos de cadeia lateral presentes em aminoácidos essenciais; -O-P(=O)(OMe)2, -O-P(=O)(O-isopropila)2, e O-P(=O)(O-isobutila)2. Cada sistema heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais, preferencialmente, 1-3, grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e/ou carboxila. [0067] Em outra modalidade, Em uma modalidade, R é: em que X3 é independentemente C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; e R42 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila. [0068] Cada sistema heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais, preferencialmente, 1-3, grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e/ou carboxila. [0069] Em uma modalidade, R é: , ou em que cada X3 é independentemente amino, hidroxila, mercapto, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, um grupo alcoxi à base de ácido biliar, uma fração de açúcar, uma fração PEG, e -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40, em que: X4 é selecionado do grupo consistindo de O, S, S=O, e SO2; e cada R40 é independentemente C10-C22 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila, C1-C8 alquileno, ou C1-C8 heteroalquileno; e R42 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila. [0070] Em algumas modalidades, R42 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; e cada X3 independentemente é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, ou C1-C6 alquiltio. [0071] Em algumas modalidades, R é representado pelas seguintes estruturas:,,, ou em que, nos exemplos acima, R43 é C10-C22 alquila ou alquileno, R44 é H ou C1-C6 alquila e R45 representa grupos alquila de cadeia lateral presentes em alfa aminoácidos de ocorrência natural; em que R46 é (CH2)n, f=2-4, e CO-R47-NH2 representa um grupo aminoacila; ou em que R46 é (CH2)n, n=2-4, R47 é (CH2)n, n=1-3 e R49 é O ou NMe. [0072] Em uma modalidade, R é: [0073] Em um aspecto, R é -C(R200R201)O(R202R203)P(O)OR204NR205R206, em que cada R200, R201, R202, R203, R204 R205 e R206 é independentemente H, um C1-C8 alquila, C3-C9 heterociclila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila, em que cada alquila, heterociclila, cicloalquila, arila, e heteroarila está opcionalmente substituído. [0074] Em algumas modalidades, R é -CH(R201)OCH2P(O)OR204NHR206, em que R201 é C1-C8 alquila, R204 é fenila, opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R206 é -CHR207C(O)OR208 em que R207 é selecionado do grupo consistindo das cadeias laterais de aminoácidos de ocorrência natural e respectivos ésteres CO2H e R208 é C1-C8 alquila. Em uma modalidade, R206 é C1-C6 alquila, opcionalmente substituído com 1-3, CO2H, SH, NH2, C6-C10 arila, e C2-C10 heteroarila. [0075] Em algumas modalidades, R é:. [0076] Em uma modalidade, R é: em que Y1 é -C(R38)2, em que cada R38 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila. [0077] Várias frações de polietileno glicol (PEG) e métodos sintéticos a elas relacionados que podem ser usados ou adaptados para preparar compostos da invenção são descritos nas Patentes U.S. Nos. 6,608,076; 6,395,266; 6,194,580; 6,153,655; 6,127,355; 6,111,107; 5,965,566; 5,880,131; 5,840,900; 6,011,042 e 5,681,567. [0078] Em uma modalidade, R é ou em que R50 é -OH ou hidrogênio; R51 é -OH, ou hidrogênio; W é - CH(CH3)W1; em que W1 é um grupo C1-C8 alquila substituído contendo uma fração que opcionalmente tem carga negativa a pH fisiológico, a referida fração é selecionada do grupo consistindo de CO2H, SO3H, SO2H, -P(O)(OR52)(OH), -OP(O)(OR52)(OH), e OSO3H, em que R52 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila. [0079] Cada sistema em anel heterocíclico e heteroarila está opcionalmente substituído com um ou mais, preferencialmente 1-3, grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e/ou carboxila. [0080] Em uma modalidade, R é: em que R53 é H ou C1-C6 alquila. [0081] Em outro aspecto, R é SO3H. [0082] Em outro aspecto, R compreende um ligador clivável, em que o termo ligador clivável se refere a um ligador que tem uma semivida curta in vivo. A quebra do ligador Z em um composto libera ou gera o composto ativo. Em uma modalidade, o ligador clivável tem uma semivida menor do que dez horas. Em uma modalidade, o ligador clivável tem uma semivida menor do que uma hora. Em uma modalidade, a semivida do ligador clivável está situada entre um e quinze minutos. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão com a estrutura: C*- C(=X*)X*-C* em que C* é um grupo metileno substituído ou não substituído, e X* é S ou O. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão C*-C(=O)O-C*. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão C*-C(=O)S-C*. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão -C(=O)N*-C*-SO2-N*-, em que N* é -NH- ou C1-C6 alquilamino. Em uma modalidade, o ligador clivável é hidrolisado por uma enzima esterase. [0083] Em uma modalidade, o ligador é um ligador de autoimolação, como o divulgado na publicação de patente U.S. 2002/0147138, atribuída a Firestone; Pedido PCT No. US05/08161 e Publicação PCT No. 2004/087075. Em outra modalidade, o ligador é um substrato para enzimas. Ver genericamente Rooseboom et al., 2004, Pharmacol. Rev. 56:53-102. Composições Farmacêuticas [0084] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionada uma composição compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. [0085] Em outro aspecto, esta invenção proporciona uma composição compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. [0086] Tais composições podem ser formuladas para diferentes vias de administração. Apesar de composições adequadas para administração oral serem provavelmente as mais frequentemente usadas, outras vias que podem ser usadas incluem transdérmica, intravenosa, intra-arterial, pulmonar, retal, nasal, vaginal, lingual, intramuscular, intraperitoneal, intracutânea, intracraniana, e subcutânea. Formas galênicas adequadas para administrar qualquer um dos compostos descritos aqui incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, aerossóis, supositórios, parentéricos, e líquidos orais, incluindo suspensões, soluções e emulsões. Também podem ser usadas formas galênicas de liberação prolongada, por exemplo, em uma forma de penso transdérmico. Todas as formas galênicas podem ser preparadas usando métodos que são comuns na área (ver, por exemplo, Remingtons Pharmaceutical Sciences, 16ª edição, A. Oslo editor, Easton Pa. 1980). [0087] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis não são tóxicos, auxiliam a administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto desta invenção. Tais excipientes podem ser qualquer excipiente sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição em aerossol, gasoso que está genericamente disponível ao perito na técnica. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas por meios convencionais usando métodos conhecidos na área. [0088] As composições reveladas aqui podem ser usadas em conjunção com quaisquer dos veículos e excipientes habitualmente empregues em preparações farmacêuticas, por exemplo, talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, solventes aquosos ou não aquosos, óleos, derivados de parafina, glicóis, etc. Agentes corantes e aromatizantes também podem ser adicionados às preparações, particularmente às destinadas a administração oral. Podem ser preparadas soluções usando água ou solventes orgânicos fisiologicamente compatíveis, como etanol, 1,2-propileno glicol, poliglicóis, dimetilsulfóxido, álcoois graxos, triglicerídeos, ésteres parciais de glicerina e similares. [0089] Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, hidroxipropil celulose, talco, glucose, lactose, sucrose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite magro em pó e similares. Excipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo os de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc. Em certas modalidades, as composições proporcionadas aqui compreendem um ou mais de ?-tocoferol, goma arábica, e/ou hidroxipropil celulose. [0090] Em uma modalidade, esta invenção proporciona formulações de liberação sustentada, como depósitos ou pensos de fármaco, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto proporcionado aqui. Em outra modalidade, o penso também compreende Goma arábica ou hidroxipropil celulose separadamente ou em combinação, na presença de alfa-tocoferol. Preferencialmente, a hidroxipropil celulose tem um PM médio desde 10 000 até 100 000. Em uma modalidade mais preferencial, a hidroxipropil celulose tem um PM médio desde 5 000 até 50 000. [0091] Compostos e composições farmacêuticas desta invenção podem ser usados isoladamente ou em combinação com outros compostos. Quando administrados com outro agente, a coadministração pode ser efetuada de qualquer modo tal que os efeitos farmacológicos de ambos sejam manifestados no paciente ao mesmo tempo. Assim, a coadministração não requer que uma única composição farmacêutica, a mesma forma galênica, ou mesmo a mesma via de administração sejam usadas para administração do composto desta invenção e do outro agente, ou que os dois agentes sejam administrados precisamente ao mesmo tempo. No entanto, a coadministração será efetuada do modo mais conveniente pela mesma forma galênica e a mesma via de administração, substancialmente ao mesmo tempo. Obviamente, tal administração é efetuada do modo mais vantajoso por administração dos dois ingredientes ativos simultaneamente em uma nova composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Métodos de Tratamento [0092] Em aspectos da invenção, é proporcionado um método para aumentar a oxigenação tecidual e/ou celular, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. [0093] Em aspectos da invenção, é proporcionado um método para aumentar a afinidade para oxigênio de hemoglobina S em um sujeito, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. [0094] Em aspectos da invenção, é proporcionado um método para tratar um estado clínico associado a deficiência de oxigênio, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. [0095] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método para tratar deficiência de oxigênio associada a anemia de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. [0096] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método para tratar doença de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. Ainda em outros aspectos da invenção, é proporcionado um método para tratar câncer, um distúrbio pulmonar, derrame cerebral, doença da altitude elevada, uma úlcera, uma úlcera por pressão, doença de Alzheimer, síndrome de doença respiratória aguda, e uma ferida, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. Métodos Sintéticos [0097] Também são proporcionados certos métodos de fabricação dos compostos descritos aqui. As reações são preferencialmente realizadas em um solvente inerte adequado, que será claro para o perito na técnica por leitura desta revelação, por um período de tempo suficiente para assegurar que a reação fica substancialmente completa, observado por cromatografia de camada fina, 1H-NMR, etc. Se necessário para acelerar a reação, a mistura reacional pode ser aquecida, como é bem conhecido do perito na técnica. Os compostos finais e intermediários são purificados, se necessário, por vários métodos conhecidos na área, como cristalização, precipitação, cromatografia em coluna, e similares, como será claro para o técnico perito por leitura desta revelação. [0098] Um método ilustrativo e não limitativo para sintetizar um composto da fórmula (I), é apresentado esquematicamente embaixo. Nos seguintes Esquemas, , e referem-se aos anéis A, B e C descritos aqui. cada X, e X5 representa um grupo lábil e é independentemente selecionado de Cl, F, Br, e I. X6 representa CHR14, NR14, O, S(O)x ; em que x é 0, 1, ou 2; Y5 representa um grupo lábil selecionado de Cl, F, Br, I, OSO2R17 e OSO2Ar; R17 é C1-C6 alquila; n é 0, 1, ou 2; Ar é fenila opcionalmente substituído com 1-3 grupos halo ou C1-C4 alquila. Quando variáveis já usadas nas estruturas aqui apresentadas acima são usadas nos esquemas, o contexto torna inequívoco qual a variável a que se refere. Esquema Sintético Geral 1A [0099] Método geral A para a preparação de análogos ariloxi éter (4a) a partir de álcool de metileno substituído (1) e derivado hidroxil aril aldeído (3a). Uma mistura de derivados hidroxil arilaldeído (3a) (0,1-2 mmol) com álcool de metileno substituído (1) (0,8 até 1,2 eq) e PPh3 (1-1,5 eq) em THF anidro (1-10 mL) foi agitada sob nitrogênio até à dissolução completa. A solução foi esfriada para 0 oC em um banho de gelo e DIAD ou DEAD (1,1 eq) em THF ou tolueno foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 1-20 minutos. O banho de esfriamento com gelo foi deixado expirar ao longo de 90 minutos e a mistura foi agitada à TA por 2-48 horas. A mistura foi agitada por 10 minutos, então foi filtrada em uma almofada de sílica. A sílica foi lavada com 2-20 mL de acetato de etila. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi seco em alto vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. [0100] Método geral B para a preparação de análogos ariloxi éter (4a) a partir de haleto de metileno substituído (2) e derivados hidroxil aril aldeído (3a). Uma mistura de derivados hidroxil arilaldeído (3a) (0,1-2 mmol, 1-4 eq.), cloreto ou brometo de metileno substituído (2) (1 eq), e K2CO3 (2-5 eq.) (também pode ser adicionada uma quantidade catalítica de NaI ou Bu4NI) em DMF ou acetonitrila (1 até 10 mL) foi agitada à TA ou aquecida até 120 oC por 0,5-8 horas sob atmosfera de nitrogênio. Na manipulação A, adicionou-se água à mistura reacional, o produto precipitado foi recolhido, lavado com água, e então sujeito a purificação por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. Na manipulação B (para produtos que não precipitaram), adicionou-se HCl diluído ou NH4Cl aquoso a 0 oC para ajustar o pH para ~7, a mistura reacional foi submetida a partição entre acetato de etila ou diclorometano e cloreto de sódio aquoso e a camada orgânica foi separada, seca, e o solvente foi removido sob vácuo, dando origem ao produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel automatizada usando uma mistura apropriada de solventes (por exemplo, acetato de etila/hexanos). [0101] Método geral C para a preparação de cloreto de metileno substituído (2a). A uma solução de álcool de metileno substituído (1) (0,1 até 2 mmol) em DCM (1-10 mL) adicionou-se SOCl2 gota a gota (2 eq até 5 eq ) a 0 oC ou TA. A mistura reacional foi agitada à TA por 10 minutos até 6 horas, ou até a reação ser considerada completada (LC/MS). A mistura reacional é concentrada até à secura em um rotavapor. O resíduo de cloreto bruto foi suspenso em tolueno, sonicado e concentrado até à secura. O processo foi repetido três vezes e o sistema foi seco sob vácuo, dando origem ao cloreto de metileno substituído (2), habitualmente na forma de um sólido quase branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Alternativamente, uma solução de Na2CO3 aquoso 1 N é então adicionada para produzir uma solução de pH~ 8. A mistura foi extraída com DCM (3 x10-50 mL), foi seca em sulfato de sódio, e concentrada no cloreto de metileno substituído bruto (2a), que então é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0-100 % de acetato de etila-hexanos). [0102] Método geral D para a preparação de brometo de metileno substituído (2b). A uma solução de álcool de metileno substituído (1) (0,1 até 2 mmol) em DCM (1-10 mL) adicionou-se Ph3PBr2 gota a gota (2 eq até 5 eq ) a 0 oC ou TA. A mistura reacional foi agitada à TA por 10 minutos até 2 horas, ou até a reação ser considerada completada (LC/MS). A mistura reacional é concentrada até à secura em um rotavapor. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0-100 % de acetato de etila-hexanos), dando origem ao brometo puro 2b. [0103] De modo similar, análogos heterocíclicos N-ligados (composto 5) também podem ser sintetizados a partir de procedimentos de aminação desenvolvidos por Buchwald e Hartwig. Esquema 1B [0104] Amidas protegidas da fórmula -CONHR95 e -CONHOR95 podem ser convertidas, por exemplo, hidrolisadas nas amidas correspondentes de acordo com métodos conhecidos do perito. C19H23N3O3: 342,2. [0105] Esquema Sintético Geral 2 (anel de seis membros) [0106] Método geral E (Esquema 2) para a preparação dos derivados de metileno heterocíclicos 9, 10, 12 e 13. A condensação do análogo de cetona heterocíclica 5 com clorformato ou carbonato de dialquila origina o éster de beta-cetona (hetero)cíclico 6 (Etapa 1). O éster de cetona 6 é convertido no intermediário triflato 7 por tratamento com um agente de triflação (por exemplo, anidrido tríflico) na presença de uma base orgânica, como base de Hunig (Etapa 2). O acoplamento de Suzuki do triflato 7 com um ácido ou éster borônico origina carboxilato de heterociclohexeno 8 (Etapa 3). A redução subsequente do grupo éster por LAH ou DIBAL origina o álcool 9-OH correspondente (Etapa 4). A reação adicional do álcool 9-OH com cloreto de tionila, Ph3PBr2 (ou CBr4-Ph3P ou PBr3), ou cloreto de alquil/aril sufonila produz o correspondente cloreto, brometo ou sulfonato 10-X (Etapa 5). [0107] Alternativamente, a ligação dupla do carboxilato de heterociclohexeno 8 é reduzida, dando origem ao carboxilato de cis-heterociclohexano 11-cis sob condições de hidrogenação catalisada por paládio (Etapa 6). A redução do grupo éster de 11-cis por LAH ou DIBAL origina o cis-álcool 12-OH-cis (Etapa 8). A conversão do álcool 12-OH-cis em seu cloreto, brometo ou sulfonato (como mesilato, tosilato) 13-X-cis pode ser efetuada por reação com cloreto de tionila, ou Ph3PBr2, ou cloreto de sufonila (como cloreto de mesila ou cloreto de tosila) (Etapa 9). O carboxilato de cis-ciclohexano 11-cis também pode ser isomerizado no isômero trans 11-trans termodinamicamente mais estável pelo tratamento com uma solução de alcóxido alcoólico (por exemplo, etóxido). Analogamente, a transformação do éster 11-trans no álcool 12-trans e haleto 13-X-trans é efetuada aplicando as condições da Etapa 8 e Etapa 9 (Esquema 2) similares a estas para os correspondentes isômeros cis. Esquema 3 [0108] O acoplamento dos derivados de metileno (hetero)cíclicos 9, 10, 12 e 13 aos derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a/3b) (ver, por exemplo, o Esquema 3) pelo método geral A ou B origina os correspondentes análogos ariloxi/heteroariléter (4c e 4d). Esquema Sintético Geral 4 [0109] Etapa 1a-O composto 13 pode ser sintetizado via O-alquilação de fenol aldeído 12 com haleto de alquila 11 (Y=haleto, OTs, OMs). Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (12) (0,1-2 mmol, 1-4 eq.), cloreto ou brometo de metileno substituído (11) (1 eq), e K2CO3 (2-5 eq.) (também pode ser adicionada uma quantidade catalítica de NaI ou Bu4NI) em DMF, acetonitrila, NMP ou DMSO (1 até 10 mL) foi agitada à TA ou aquecida até 120 oC por 1-24 horas sob atmosfera de nitrogênio. Na manipulação A, adicionou-se água à mistura reacional, o produto precipitado foi recolhido, lavado com água, e então sujeito a purificação por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. Na manipulação B (para produtos que não precipitaram), adicionou-se HCl diluído ou NH4Cl aquoso a 0 oC para ajustar o pH para ~7, a mistura reacional foi submetida a partição entre acetato de etila ou diclorometano e cloreto de sódio aquoso e a camada orgânica foi separada, seca, e o solvente foi removido sob vácuo, dando origem ao produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel automatizada usando uma mistura apropriada de solventes (por exemplo, acetato de etila/hexanos). [0110] Etapa 1b-Alternativamente, o composto 13 é preparado por acoplamento de fenol aldeído 12 a álcool 1 (Y=OH) sob condições de Mitsunobu. Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (12) (0,1-2 mmol) com álcool de metileno substituído (11, Y=OH) (0,8 até 1,2 eq) e (suportado em polímero)/PPh3 (1-1,5 eq) em THF anidro (1-10 mL) foi agitada sob nitrogênio até à dissolução completa. A solução foi esfriada para 0 oC em um banho de gelo e DIAD ou DEAD (1,1 eq) em THF ou tolueno foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 1-20 minutos. O banho de esfriamento com gelo foi deixado expirar ao longo de 90 minutos e a mistura foi agitada à TA por 2-48 horas. A mistura foi agitada por 10 minutos, então foi filtrada em uma almofada de sílica. A sílica foi lavada com 2-20 mL de acetato de etila. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi seco em alto vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. [0111] Etapa 2. A uma solução de (2-cloropiridin-3-il)metanol ou (2-bromopiridin-3-il)metanol (1-100 mmol) e ácido ou éster borônico estimado (0,8 até 1,5 eq) em dioxano (2-200 mL) adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio (3 eq) em água (1-100 mL), seguido da adição de Pd(dppf)Cl2 (5 até 10 % molar). Após aquecimento a 100 °C por 4-24 horas, a mistura reacional foi esfriada e diluída com EtOAc, camada orgânica foi lavada com água, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna. Esquema Sintético Geral 5 [0112] O composto 25 pode ser preparado a partir de 2-halonicotinato através de uma série de transformações orgânicas que envolvem deslocamento com amina cíclica e redução do éster para dar origem ao derivado hidroximetileno 22 (etapa 1). O produto final pode ser sintetizado via reação direta de Mitsunobu de 22 com fenol aldeído 24 ou conversão do álcool 22 em haleto 23 seguido de O-alquilação de fenol 24 com 23. Síntese de Pró-Fármacos [0113] As sínteses dos pró-fármacos de éster começam com o ácido carboxílico livre contendo a amina terciária. O ácido livre é ativado para a formação do éster em um solvente aprótico e então reage com um grupo álcool livre na presença de uma base inerte, como trietil amina, para proporcionar o pró-fármaco de éster. Condições de ativação para o ácido carboxílico incluem a formação do cloreto de ácido usando cloreto de oxalila ou cloreto de tionila em um solvente aprótico, opcionalmente com uma quantidade catalítica de dimetil formamida, seguido de evaporação. Exemplos de solventes apróticos incluem, mas não estão limitados a cloreto de metileno, tetrahidrofurano, e similares. Alternativamente, as ativações podem ser realizadas in situ usando reagentes como BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino) fosfônio), e similares (ver Nagy et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6373-6376) seguido de reação com o álcool livre. O isolamento dos produtos éster pode ser efetuado por extração com um solvente orgânico, como acetato de etila ou cloreto de metileno, contra uma solução aquosa ligeiramente acídica; seguido de tratamento com base da fase aquosa acídica de modo a torná-la básica; seguido de extração com um solvente orgânico, por exemplo, acetato de etila ou cloreto de metileno; evaporação da camada de solvente orgânico; e recristalização a partir de um solvente, como etanol. Opcionalmente, o solvente pode ser acidificado com um ácido, como HCl ou acético ácido, para proporcionar um respectivo sal farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, a reação bruta pode ser passada por uma coluna de troca iônica contendo grupos ácido sulfônico na forma protonada, lavada com água desionizada, e eluída com amônia aquosa; seguido de evaporação. [0114] Ácidos livres adequados contendo a amina terciária estão disponíveis no mercado, como ácido 2-(N-morfolino)-propiônico, N,N- dimetil-beta-alanina, e similares. Ácidos não comerciais podem ser sintetizados de um modo direto via procedimentos comuns da literatura. [0115] Pró-fármacos de carbonato e carbamato podem ser preparados de um modo análogo. Por exemplo, amino álcoois e diaminas podem ser ativados usando agentes ativadores, como fosgênio ou carbonil di-imidazol, originando carbonatos ativados, que por sua vez podem reagir com o álcool e/ou o grupo hidroxi fenólico dos compostos usados aqui, originando pró-fármacos de carbonato e carbamato. [0116] Vários grupos protetores e métodos de síntese a eles relacionados que podem ser usados ou adaptados para preparar compostos da invenção podem ser adaptados das referências Testa et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, junho 2003, Wiley- VCH, Zurique, 419-534 e Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003, 4:461-85. [0117] É proporcionado aqui um método de síntese de uma versão aciloximetila de um pró-fármaco por adaptação de um método da referência Sobolev et al., 2002, J. Org. Chem. 67:401-410.R51 é C1-C6 alquila. [0118] É proporcionado aqui um método de síntese de uma versão fosfono-oximetila de um pró-fármaco por adaptação de um método de Mantyla et al., 2004, J. Med. Chem. 47:188-195. [0119] É proporcionado aqui um método de síntese de uma versão alquiloximetila de um pró-fármaco R52 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila. Exemplos [0120] Os seguintes exemplos são apresentados com o propósito de ilustrar várias modalidades da invenção e não é pretendido que limitem a presente invenção de modo nenhum. Os presentes exemplos, juntamente com os métodos descritos aqui, são presentemente representativos de modalidades preferenciais, são exemplares, e não é pretendido que sejam limitações do escopo da invenção. Alterações nos mesmos e outros usos que estão abrangidos no espírito da invenção definida pelo escopo das reivindicações ocorrerão aos peritos na técnica. [0121] Nos exemplos embaixo bem como ao longo do pedido, as seguintes abreviaturas têm os significados seguintes. Se não forem definidos, os termos têm seus significados genericamente aceites.oC=graus CelsiusTA=Temperatura ambientemin=minuto(s)h=hora(s)?L=MicrolitromL=Mililitrommol=Milimoleeq=Equivalentemg=MiligramaMS=Espectrometria de massaLC-MS=Cromatografia líquidaespectrometria de massaHPLC=Cromatografia líquida de alto desempenhoNMR=Ressonância magnética nuclear EtOAc=Acetato de etilaPh3PBr2=Dibrometo de trifenilfosfinaDMF=N, N-DimetilformamidaDCM=DiclorometanoDMSO=Dimetil sulfóxidoTHF=TetrahidrofuranoDIAD=Azodicarboxilato de di-isopropilaDEAD=Azodicarboxilato de dietila [0122] Preparação de 2-[[2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]piridin-3-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldeído [0123] Etapa 1: 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de (R)-etila. A uma solução de 2-fluoronicotinato de etila (0,074 g, 0,48 mmol) em DMF (0,3 mL) adicionou-se di-isopropiletil amina (0,25 mL, 1,4 mmol), e (R)-3-fluoropirrolidina (0,090 g, 0,72 mmol). A mistura resultante foi irradiada com micro-ondas (100 oC) por 1 hora e foi carregada diretamente em uma coluna de sílica. A eluição da coluna com EtOAc/hexanos (0-100 %) proporcionou 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de (R)-etila na forma de um óleo límpido (0,100 g, 94 % de rendimento); MS (ESI) m/z 239 [M+H]+. [0124] Etapa 2: (R)-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol. A uma solução esfriada (0 oC) de 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de (R)-metila em THF (5 mL) adicionou-se uma solução de hidreto de lítio e alumínio (1 M em THF). A mistura reacional foi agitada por 1 hora e então adicionaram-se 20 µL de H2O seguido de 20 µL de NaOH (aq) 15 % e então 60 µL de mais água. A pasta foi agitada por 1 hora e filtrada e o resíduo resultante foi lavado com éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos, 0-100 %) proporcionou (R)-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol (0,081 g, 92 % de rendimento). MS (ESI) m/z 197 [M+H]+. [0125] Etapa 3: (R)-3-(clorometil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridina. A uma solução esfriada (0 oC) de (R)-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol (0,081 g, 0,38 mmol) em diclorometano adicionou-se SOCl2 (0,450 g, 3,8 mmol) e a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi concentrada e submetida a tratamento azeotrópico com tolueno, dando origem a (R)-3-(clorometil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridina (0,080 g, 92 %) na forma de um óleo límpido. MS (ESI) m/z 215 [M+H]+. [0126] Etapa 4: (R)-2-((2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído. A uma solução de (R)-3-(clorometil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridina (0,080 g, 0,35 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,130 g, 0,94 mmol) em DMF adicionou-se carbonato de potássio (0,190 g, 1,4 mmol) e a mistura reacional foi aquecida (60 oC). Passados 30 minutos, o DMF foi removido e o resíduo resultante foi reconstituído em CH2Cl2 e filtrado em um tampão de sílica (EtOAc/hexanos, 1:1). Purificação por Prep-HPLC proporcionou (R)-2-((2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído ( 8 mg, 5 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 11,71 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 10,21 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 6,53 (dt, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 54,2, 3,3 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,91 3,56 (m, 4H), 2,21 1,93 (m, 2H); MS (ESI) m/z 317 [M+H]+. GBT883 [0127] GBT883- (R)-2-((2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído. O composto foi preparado a partir de 2-fluoronicotinato de etila e (R)-3-fluoropirrolidina de acordo com o esquema 5, etapas reacionais 1, 3 e 4. [0128] Etapa 1a: A uma solução de 2-fluoronicotinato de etila (0,074 g, 0,48 mmol) em DMF (0,3 mL) adicionou-se di-isopropiletil amina (0,25 mL, 1,4 mmol), e (R)-3-fluoropirrolidina (0,090 g, 0,72 mmol). A mistura resultante foi irradiada com micro-ondas (100 oC) por 1 hora e foi carregada diretamente em uma coluna de sílica. A eluição da coluna com EtOAc/hexanos (0-100 %) proporcionou 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de (R)-etila na forma de um óleo límpido (0,100 g, 94 % de rendimento). MS (ES) para C12H15FN2O2: 225 (MH+). [0129] Etapa 1b: A uma solução esfriada (0 oC) de 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de (R)-metila em THF (5 mL) adicionou-se uma solução de hidreto de lítio e alumínio (1 M em THF). A mistura reacional foi agitada por 1 hora e então adicionaram-se 20 µL de H2O seguido de 20 µL de NaOH (aq) 15 % e então 60 µL de mais água. A pasta foi agitada por 1 hora e filtrada e o resíduo resultante foi lavado com éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos, 0-100 %) proporcionou (R)-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol (0,081 g, 92 % de rendimento). MS (ES) para C10H13FN2O: 197 (MH+). [0130] Etapa 3: A uma solução esfriada (0 oC) de (R)-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol (0,081 g, 0,38 mmol) em diclorometano adicionou-se SOCl2 (0,450 g, 3,8 mmol) e a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi concentrada e submetida a tratamento azeotrópico com tolueno, dando origem a (R)-3-(clorometil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridina (0,080 g, 92 %) na forma de um óleo límpido. MS (ES) para C10H12ClFN2: 215 (MH+). [0131] Etapa 4. A uma solução de (R)-3-(clorometil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridina (0,080 g, 0,35 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,130 g, 0,94 mmol) em DMF adicionou-se carbonato de potássio (0,190 g, 1,4 mmol) e a mistura reacional foi aquecida (60 oC). Passados 30 minutos, o DMF foi removido e o resíduo resultante foi reconstituído em CH2Cl2 e filtrado em um tampão de sílica (EtOAc/hexanos, 1:1). Purificação por Prep-HPLC proporcionou (R)-2-((2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído ( 8 mg, 5 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 11,71 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 10,21 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 6,53 (dt, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 54,2, 3,3 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,91 3,56 (m, 4H), 2,21 1,93 (m, 2H). MS (ES) para C17H17FN2O3: 317 (MH+). GBT910 [0132] GBT910- 2-((2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído. O composto foi preparado a partir de 2-fluoronicotinato de etila e 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano de acordo com o esquema reacional embaixo. [0133] Etapa 1a: A uma solução de 2-fluoronicotinato de etila (0,15 g, 0,97 mmol) em NMP (0,5 mL) adicionou-se di-isopropiletil amina (0,50 mL, 2,9 mmol), e 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,17 g, 0,72 mmol). A mistura resultante foi irradiada com micro-ondas (100 oC) por 1 hora e foi carregada diretamente em uma coluna de sílica. A eluição da coluna com EtOAc/hexanos (0-100 %) proporcionou 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)nicotinato de metila na forma de um óleo límpido (0,100 g, 42 % de rendimento). MS (ES) para C13H16N2O3: 249 (MH+). [0134] Etapa 1b: A uma solução esfriada (0 oC) de 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)nicotinato (0,10 g, 0,40 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se uma solução de hidreto de lítio e alumínio (1,2 mL, 1 M em THF). A mistura reacional foi agitada por 1 hora e então adicionaram-se 20 µL de H2O seguido de 20 µL de NaOH (aq) 15 % e então 60 µL de mais H2O. A pasta foi agitada por 1 hora, foi filtrada e o resíduo resultante foi lavado com éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas in vacuo, originando (2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)metanol (0,070 g, 79 % de rendimento). MS (ES) para C12H16N2O2: 221 (MH+). [0135] Etapa 2: A uma solução esfriada (0 oC) de (2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)metanol (0,070 g, 0,32 mmol) em diclorometano adicionou-se SOCl2 (0,23 mL, 3,2 mmol) e a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi concentrada e submetida a tratamento azeotrópico com tolueno três vezes, dando origem a 3-(3-(clorometil)piridin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,075 g, 98 %) na forma de um óleo límpido. MS (ES) para C12H15ClN2O: 239 (MH+). [0136] Etapa 3: A uma solução de 3-(3-(clorometil)piridin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano (0,080 g, 0,35 mmol) e 5-hidroxi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona (0,061 g, 0,31 mmol) em DMF adicionou-se carbonato de césio (0,307 g, 0,94 mmol) e a mistura reacional foi aquecida (60 oC). Após 30 minutos, a mistura reacional foi submetida a partição entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MGSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia em sílica gel originou 5-((2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)metoxi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona ( 112 mg, 90 % de rendimento). MS (ES) para C22H24N2O5: 397 (MH+). [0137] Etapa 4: A uma solução esfriada (-78 oC) de 5-((2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)piridin-3-il)metoxi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona (0,11 g, 0,28 mmol) em CH2Cl2 adicionou-se DIBAL-H (0,85 mL, 1 M em CH2Cl2) e a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente ao longo de 3 horas. A mistura reacional foi então esfriada (-78 oC) e adicionou-se MeOH seguido de solução saturada de tartarato de sódio e potássio (300 µL). Esta mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente e foi filtrada em Celite. A solução resultante foi submetida a partição entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado e foi lavada duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por HPLC preparativa originou 2-((2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído (0,025 g, 25 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,95 (s, 1H), 10,39 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,47 4,40 (m, 2H), 3,33 (dd, J = 12,5, 2,0 Hz, 2H), 3,03 (dd, J = 12,3, 1,4 Hz, 2H), 2,13 1,94 (m, 4H). MS (ES) para C19H20N2O4: 341 (MH+). GBT911 [0138] GBT911- 2-((2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído. O composto foi preparado a partir de 2-fluoronicotinato de etila e (S)-3-fluoropirrolidina de acordo com o esquema reacional embaixo. [0139] Etapa 1a: A uma solução de 2-fluoronicotinato de etila (0,090 g, 0,58 mmol) em DMF (0,3 mL) adicionou-se di-isopropiletil amina (0,51 mL, 2,9 mmol), e (S)-3-fluoropirrolidina (0,10 g, 1,2 mmol). A mistura resultante foi irradiada com micro-ondas (100 oC) por 1 hora e foi carregada diretamente em uma coluna de sílica. A eluição da coluna com EtOAc/hexanos (0-100 %) proporcionou 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de (S)-etila na forma de um óleo límpido (0,100 g, 46 % de rendimento). MS (ES) para C12H15FN2O2: 225 (MH+). [0140] Etapa 1b: A uma solução esfriada (0 oC) de 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de (S)-metila (0,20 g, 0,87 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se uma solução de hidreto de lítio e alumínio (2,6 mL, 1 M em THF). A mistura reacional foi agitada por 1 hora e então adicionaram-se 20 µL de H2O seguido de 20 µL de NaOH (aq) 15 % e então 60 µL de mais H2O. A pasta foi agitada por 1 hora, foi filtrada e o resíduo resultante foi lavado com éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos,0-100 %) proporcionou (S)-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol (0,165 g, 97 % de rendimento). MS (ES) para C10H13FN2O: 197 (MH+). [0141] Etapa 2: A uma solução esfriada (0 oC) de (S)-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol (0,081 g, 0,77 mmol) em diclorometano adicionou-se SOCl2 (0,92 g, 7,7 mmol) e a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi concentrada e submetida a tratamento azeotrópico com tolueno, dando origem a (S)-3-(clorometil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridina (0,180 g, 99 %) na forma de um óleo límpido. MS (ES) para C10H12ClFN2: 215 (MH+). [0142] Etapa 3: A uma solução de (S)-3-(clorometil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridina (0,085 g, 0,40 mmol) e 5-hidroxi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona (0,12 g, 0,59 mmol) em DMF adicionou-se carbonato de césio (0,39 g, 0,12 mmol) e a mistura reacional foi aquecida (60 oC). Após 30 minutos, a mistura reacional foi submetida a partição entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MGSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia em sílica gel originou (S)-5-((2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metoxi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona (120 mg, 81 % de rendimento). MS (ES) para C20H21FN2O4: 373 (MH+). [0143] Etapa 4: A uma solução esfriada (-78 oC) de (S)-5-((2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metoxi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona (0,085 g, 0,23 mmol) em CH2Cl2 adicionou-se DIBAL-H (0,68 mL, 1 M em CH2Cl2) e a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente ao longo de 3 horas. A mistura reacional foi então esfriada (-78 oC) e adicionou-se MeOH seguido de solução saturada de tartarato de sódio e potássio (300 µL). Esta mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente e foi filtrada em Celite. A solução resultante foi submetida a partição entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado e foi lavada duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por HPLC preparativa originou 2-((2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído (0,020 g, 28 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,97 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 7,4, 1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,24 (dt, J = 53,0, 3,9, 3,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,97 3,60 (m, 4H), 2,37 1,96 (m, 2H). MS (ES) para C17H17FN2O3: 317 (MH+). GBT001028 [0144] GBT1028 - 2-hidroxi-6-((2',2',6',6'-tetrametil-1',2',3',6'-tetrahidro-[2,4'-bipiridin]-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado por acoplamento de Suzuki de 2,2,6,6-tetrametil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina e 2-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-6-(metoximetoxi)benzaldeído de acordo com o esquema 4, etapa reacional 2; o grupo protetor de éter de MOM foi removido por tratamento com HCl concentrado (2 eq) em THF. O produto sal de HCl foi obtido na forma de um sólido castanho após cromatografia em sílica gel. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 11,70 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,21 (s, 2H), 8,62 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,24 8,16 (m, 1H), 7,58 7,46 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,66 3,54 (m, 2H), 1,56 1,37 (m, 12H); MS (ES, m/z) 367,38 [M+1]+. GBT1045 [0145] GBT1045-2-hidroxi-6-((2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado a partir de 2-cloronicotinato de metila e metilpiperazina de acordo com o esquema 5, etapas reacionais 1 e 2. [0146] Etapa 1a: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-cloropiridino-3-carboxilato de metila (2,0 g, 11,66 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (40 mL). Adicionaram-se à reação 1-metilpiperazina (1,75 g, 17,47 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potássio (3,30 g, 23,88 mmol, 2,00 equiv), 18-coroa-6 (200 mg, 0,06 equiv). A solução resultante foi agitada por uma noite a 100 oC. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com 30 mL de H2O, e então foi extraída com 5x30 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (10:1) como eluente. Tal originou 2,7 g (98 %) de 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridino-3-carboxilato de metila na forma de um óleo amarelo. [0147] Etapa 1b: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridino-3-carboxilato de metila (1,3 g, 5,53 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (40 mL). Tal foi seguido da adição de AlLiH4 (315 mg, 8,30 mmol, 1,50 equiv) a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 5 horas a 0 oC, e então foi interrompida pela adição de 0,5 mL de água, 1,5 mL de NaOH (15 %) e 0,5 mL de água. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (1:1) como eluente. Tal originou 500 mg (44 %) de [2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]metanol na forma de um sólido amarelo. [0148] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de [2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]metanol (200 mg, 0,96 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (20 mL). Adicionaram-se à reação 2,6-dihidroxibenzaldeído (200 mg, 1,45 mmol, 1,50 equiv) e PPh3 (380 mg, 1,45 mmol, 1,50 equiv). Tal foi seguido da adição de DIAD (293 mg, 1,45 mmol, 1,50 equiv) a 0 oC. A solução resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente e então foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (200 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Prep-HPLC-010): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvel, água com TFA 0,05 % e MeCN (25,0 % de MeCN até 42,0 % em 13 minutos, até 95,0 % em 2 minutos, diminuindo para 25,0 % em 2 minutos); Detector, Waters2545 UvDector 254&220nm. Tal originou 67,9 mg (21 %) de 2-hidroxi-6-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]metoxi]benzaldeído na forma de um óleo amarelo; 1HRMN (400MHz, CDCl3, ppm): 11,98 (s, 1H), 10,43 (s, 6H), 8,35(m, 1H), 7,77(d, J=5,7Hz, 1H), 7,42(m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,58(d, J=6,3Hz, 1H), 6,43(d, J=6,0Hz, 1H), 5,18(d, J=7,8Hz, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,64 (s, 4H), 2,40 (s, 3H) 1,42-2,09(m, 8H); MS (ES, m/z): 328 [M+1]+. GBT1249 [0149] GBT1249- 2-((2-cloropiridin-3-il)metoxi)-6-(metoximetoxi)benzaldeído. O composto foi preparado por O-alquilação de 2-hidroxi-6-(metoximetoxi)benzaldeído e 2-cloro-3-(clorometil)piridina. Obteve-se o produto na forma de um sólido branco após purificação em coluna "flash". 1HRMN (400MHz, CDCl3, ppm): 10,65(s, 1H), 8,37(d, J=5,7Hz, 1H), 7,49(t, J=6,3Hz, 1H), 7,39(t, J=4,5Hz, 1H), 7,28(s, 1H), 6,90(d, J=6,3Hz, 1H), 6,75(d, J=6,3Hz, 1H), 5,32(s, 2H), 5,21(s, 2H), 3,54(s, 3H); MS (ES, m/z): 308[M+1]+ GBT001046 [0150] GBT1046- 2-((2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído. [0151] O composto foi preparado por acoplamento de Suzuki de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano e 2-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-6-(metoximetoxi)benzaldeído de acordo com o esquema 4, etapa reacional 2; o grupo protetor de éter de MOM foi removido por tratamento com HCl concentrado (2 eq) em THF. O produto foi obtido na forma de um sólido castanho claro após cromatografia em sílica gel. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 11,93 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,46 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,08 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H); MS (ES, m/z) 312,33 [M+1]+. GBT1063 [0152] GBT1063- 2-hidroxi-6-((2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado a partir de 2-cloronicotinato de metila e 1-metil-1,4-diazepano de acordo com o esquema 5, etapas reacionais 1 e 2. [0153] Etapa 1a: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-cloropiridino-3-carboxilato de metila (2,0 g, 11,66 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (40 mL). Adicionaram-se à reação 1-metil-1,4-diazepano (2,0 g, 17,51 mmol, 1,50 equiv), carbonato de potássio (3,3 g, 23,88 mmol, 2,00 equiv), e 18-coroa-6 (200 mg, 0,06 equiv). A solução resultante foi agitada por uma noite a 100 oC. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, e então foi diluída com 40 mL de H2O. A solução resultante foi extraída com 5x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (10:1) como eluente. Tal originou 2,65 g (91 %) de 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridino-3-carboxilato de metila na forma de um óleo amarelo. [0154] Etapa 1b: Em um balão de fundo redondo de 100 mL, foi colocada uma solução de 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridino-3-carboxilato de metila (1,2 g, 4,81 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (40 mL). Tal foi seguido da adição de LiAlH4 (500 mg, 13,18 mmol, 2,00 equiv) a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi então interrompida pela adição de 0,5 mL de água, 1,5 mL de NaOH 15 %, 0,5 mL de H2O. Os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (3:1) como eluente. Tal originou 800 mg (75 %) de [2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il]metanol na forma de um óleo amarelo. [0155] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de [2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il]metanol (300 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (25 mL). Adicionaram-se à reação 2,6-dihidroxibenzaldeído (280 mg, 2,03 mmol, 1,50 equiv) e PPh3 (532 mg, 2,03 mmol, 1,50 equiv). Tal foi seguido da adição de DIAD (410 mg, 2,03 mmol, 1,50 equiv) a 0 oC. A solução resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente e então foi concentrada sob vácuo. O produto bruto (300 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Prep-HPLC-010): Coluna, Gemini-NX 150*21,20 mm C18 AXIA Packed, 5 um 110 A; fase móvel, água com TFA 0,05 % e MeCN (10,0 % de MeCN até 50,0 % em 5 minutos); Detector, nm. Tal originou 159,5 mg (34 %) de 2-hidroxi-6-[[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il]metoxi]benzaldeído na forma de um óleo amarelo; 1HRMN (400MHz, DMSO+D2O, ppm): 10,29 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,7Hz, 1H), 7,95 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,52 (m, 1H),7,08(m, 1H), 6,66 (d, J=6,3Hz, 1H), 6,57 (d, J=0,9Hz, 1H), 5,21(s, 2H), 3,74(s, 2H), 3,45(m, 6H), 2,84(s, 3H), 2,11 (d, J=3,9Hz, 2H); (ES, m/z ): 342 [M+1]+. GBT001121 [0156] GBT1121- 2-((2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído. O composto foi preparado a partir de 2-fluoronicotinato de metila e 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano de acordo com o esquema 5, etapas reacionais 1 e 2. [0157] Etapa 1a: 2-Fluoronicotinato de metila (0,3 g, 1,93 mmol) e oxalato de 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (0,55 g, 2,9 mmol) foram combinados com DMF (3 mL). Adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (2 mL, 11,6 mmol) e a mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas (120 oC, 1 hora). Adicionaram-se à solução esfriada acetato de etila (100 mL) e água (50 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), e foram secas em sulfato de sódio. Após evaporação, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (5 80 % de acetato de etila/hexanos), dando origem a 0,27 g (59 %) de 2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)nicotinato de metila na forma de um sólido branco. MS (ESI) m/z 235 [M+H]+. [0158] Etapa 1b: 2-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)nicotinato de metila (0,26 g, 1,1 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e agitado em um banho de gelo. Adicionou-se gota a gota hidreto de lítio e alumínio (2,2 mL de uma solução 1 M em THF). A reação foi agitada para 25 oC ao longo de 2 horas. Adicionou-se cuidadosamente água (0,084 mL), seguido de solução aquosa de hidróxido de sódio 15 % (0,084 mL) e água (0,25 mL). A mistura foi agitada por 30 minutos, então foi filtrada, enxaguada com THF (10 mL) e o solvente foi evaporado, dando origem a 226 mg (98 %) de (2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il)metanol que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 207 [M+H]+. [0159] Etapa 2: 2-(2-Oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il)metanol (0,12 g, 0,582 mmol) 2,6-dihidroxibenzaldeído (96 mg, 0,7 mmol) e trifenilfosfina-resina de poliestireno (0,63 g, 0,76 mmol) foram combinados com THF (3 mL), e o sistema foi agitado em um banho de gelo. Adicionou-se gota a gota azodicarboxilato de di-isopropila (0,15 mL, 0,76 mmol) e a reação foi agitada para 25 oC ao longo de 16 horas. A reação foi filtrada, enxaguada com THF (10 mL) e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (0 75 % de acetato de etila/diclorometano), dando origem a 31 mg (16 %) de 2-((2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído na forma de um sólido branco após liofilização a partir de acetonitrila/água. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? 11,97 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,65, 4,92 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,68, 7,37 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,38 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 4,95, 7,34 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,49 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,81 (s, 4H), 4,27 (s, 4H). MS (ESI) m/z 327 [M+H]+. GBT001122 [0160] GBT1122- 2-Hidroxi-6-((2-morfolinopiridin-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado a partir de 2-fluoronicotinato de etila e morfolina de acordo com um esquema 5 modificado, etapas reacionais 1, 3 e 4. [0161] Etapa 1a: A uma solução de 2-fluoronicotinato de etila (0,40 g, 2,6 mmol) em DMF (0,3 mL) adicionou-se di-isopropiletil amina (1,8 mL, 10 mmol), e morfolina (0,45 g, 5,2 mmol). A mistura resultante foi irradiada com micro-ondas (100 oC) por 1 hora e foi carregada diretamente em uma coluna de sílica. A eluição da coluna com EtOAc/hexanos (0-100 %) proporcionou 2-morfolinonicotinato de metila na forma de um óleo límpido (0,36 g, 62 % de rendimento). MS (ES) para C12H16N2O3: 237 (MH+). [0162] Etapa 1b: A uma solução esfriada (0 oC) de 2-Morfolinonicotinato de metila (0,36 g, 1,6 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se uma solução de hidreto de lítio e alumínio (4,9 mL, 1 M em THF). A mistura reacional foi agitada por 1 hora e então adicionaram-se 180 µL de H2O seguido de 180 µL de NaOH (aq) 15 % e então 540 µL de mais água. A pasta foi agitada por 1 hora e filtrada e o resíduo resultante foi lavado com éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos, 0-100 %) proporcionou (2-morfolinopiridin-3-il)metanol (0,224 g, 71 % de rendimento). MS (ES) para C10H14N2O2: 195 (MH+). [0163] Etapa 3: A uma solução esfriada (0 oC) de (2-morfolinopiridin-3-il)metanol (0,100 g, 0,51 mmol) em diclorometano adicionou-se SOCl2 (0,50 mL, 6,9 mmol) e a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional foi concentrada e submetida a tratamento azeotrópico com tolueno, dando origem a 4-(3-(clorometil)piridin-2-il)morfolina (0,11 g, 96 %) na forma de um óleo límpido. MS (ES) para C10H13ClN2O: 213 (MH+). [0164] Etapa 4: A uma solução de 4-(3-(clorometil)piridin-2-il)morfolina (0,11 g, 0,50 mmol) e 2-hidroxi-6-(metoximetoxi)benzaldeído (0,09 g, 0,50 mmol) em DMF adicionou-se carbonato de potássio (0,210 g, 1,5 mmol) e a mistura reacional foi aquecida (60 oC). Após 30 minutos, a mistura reacional foi submetida a partição entre EtOAc e NaHCO3 saturado e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas in vacuo, originando 2-(metoximetoxi)-6-((2-morfolinopiridin-3-il)metoxi)benzaldeído ( 0,145 mg, 80 % de rendimento) na forma de um pó branco. MS (ES) para C19H22N2O5: 359 (MH+). [0165] Etapa 5: A uma solução de 2-(metoximetoxi)-6-((2-morfolinopiridin-3-il)metoxi)benzaldeído (0,120 g, 0,33 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se HCl concentrado (0,5 mL, 6 mmol). Após agitação à temperatura ambiente por 3 horas, a mistura foi submetida a partição entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 e concentradas in vacuo. A reação de purificação por cromatografia em sílica gel proporcionou 2-hidroxi-6-((2-morfolinopiridin-3-il)metoxi)benzaldeído (0,074 g, 0,24 mmol) na forma de um pó branco. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,95 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,90 3,83 (m, 3H), 3,22 3,15 (m, 4H). MS (ES) para C17H18N2O4: 315 (MH+). [0166] A partir do anteriormente exposto será apreciado que, apesar de modalidades específicas da invenção terem sido descritas aqui para propósitos de ilustração, podem ser feitas várias modificações sem abandonar o espírito e escopo da invenção. [0167] Ao longo da descrição desta invenção, são referidos vários pedidos e publicações de patentes, cada um dos quais é aqui incorporado a título de referência na sua totalidade. REIVINDICAÇÕES 1. Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I): (I) ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel A é um cicloalquila de 4-10 membros ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; o anel B é um C6-C10 arila ou heteroarila de 5-10 membros tendo 1-3 átomos de nitrogênio, preferencialmente 1-2 átomos de nitrogênio e mais preferencialmente 1 átomo de nitrogênio, ou respectivas versões oxidadas, em que o arila ou heteroarila está opcionalmente substituído; é uma ligação simples ou dupla; cada Y e Z é independentemente CR10R11, O, S, SO, SO2, ou NR12; cada R10 e R11 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com halo, OH, ou C1-C6 alcoxi, ou CR10R11 é C=O; R12 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; desde que, se um de Y e Z for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e desde que Y e Z não sejam ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; o anel C é C6-C10 arila, opcionalmente substituído; V1 e V2 independentemente são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; e R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído. 2. O composto de acordo com a reivindicação 1, em que V1 e V2, independentemente, são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, e em que as variáveis restantes são definidas tal como na reivindicação 1. 3. O composto de acordo com a reivindicação 2 da fórmula (II): (II) em que R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou uma fração de pró-fármaco R, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; R6 é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 S(O)-, C1-C6 S(O)2-, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; ou R6 é cicloalquila ou heterociclo de 4-10 membros substituído com uma fração RRN- em que cada R é independentemente C1-C6 alquila ou hidrogênio; p é 0, 1, 2 ou 3; e as variáveis restantes são definidas tal como na reivindicação 2. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3 da Fórmula (IIA): (II) em que as variáveis são definidas tal como nas reivindicações 2 e 3. 5. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que o anel A está opcionalmente substituído com 1-3: halo, C1-C6 alquila, COR15 e/ou COOR15; em que R15 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S. 6. O composto de acordo com a reivindicação 4 ou 5, em que o anel B está opcionalmente substituído com 1-3: halo, C1-C6 alquila COR15 e/ou COOR15; em que R15 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S. 7. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que o composto é selecionado do grupo consistindo de;;; e. ou um respectivo N óxido, em que R14 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, COR15 ou COOR15; R15 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; x é 0, 1, ou 2; p é 0, 1, e 2; e m é 0, 1 ou 2. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado do grupo consistindo de: ; ; ;; ; ; ; ; e ou um respectivo pró-fármaco, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada. 9. Uma composição compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. 10. Um método para aumentar a afinidade para oxigênio de hemoglobina S em um sujeito, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 ou da composição de acordo com a reivindicação 9. 11. Um método para tratar deficiência de oxigênio associada a anemia de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 ou da composição de acordo com a reivindicação 9. PATENTE DE INVENÇÃO PARA Patente de invenção para COMPOSTOS E SEUS USOS PARA A MODULAÇÃO DE HEMOGLOBINA São proporcionados aqui compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores de hemoglobina, métodos e intermediários para a sua preparação, e métodos para o seu uso no tratamento de distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular.WO 2014/1502581/70PCT/US2014/022736