COMPOSTOS E SEUS USOS PARA A MODULAÇÃO DE HEMOGLOBINA

Classificação IPC

Prioridades unionistas

Resumo técnico

Relatório descritivo da patente de invenção para COMPOSTOS E SEUS USOS PARA A MODULAÇÃO DE HEMOGLOBINA" DOMÍNIO DA INVENÇÃO REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 61/905,802 intitulado "COMPOSTOS E SEUS USOS PARA A MODULAÇÃO DE HEMOGLOBINA" registrado em 18 de novembro, 2013; e Pedido de Patente U.S. No. 13/815,776 intitulado "COMPOSTOS E SEUS USOS PARA A MODULAÇÃO DE HEMOGLOBINA" registrado em 15 de março, 2013, e atribuídos ao cessionário deste pedido, e deste modo expressamente incorporados no presente documento a título de referência. [0002] Esta invenção proporciona compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores alostéricos de hemoglobina, métodos e intermediários para a sua preparação, e métodos para o seu uso no tratamento de distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular. ESTADO DA TÉCNICA [0003] A doença de células falciformes é um distúrbio dos eritrócitos, que se encontra particularmente entre descendentes africanos e mediterrânicos. A base da doença de células falciformes se encontra em hemoglobina falciforme (HbS), que contém uma mutação pontual relativamente à sequência peptídica prevalecente da hemoglobina (Hb). [0004] A hemoglobina (Hb) transporta moléculas de oxigênio dos pulmões para vários tecidos e órgãos em todo o corpo. A hemoglobina se liga e libera oxigênio através de alterações conformacionais. A hemoglobina falciforme (HbS) contém uma mutação pontual pela qual ácido glutâmico é substituído por valina, permitindo que a HbS se torne suscetível a polimerização, dotando os eritrócitos contendo HbS de sua forma falciforme característica. As células falciformes também são mais rígidas do que eritrócitos normais, e sua falta de flexibilidade pode conduzir a bloqueio de vasos sanguíneos. US 7,160,910 divulga compostos que são moduladores alostéricos de hemoglobina. No entanto, são necessários agentes terapêuticos adicionais que possam tratar distúrbios que são mediados por Hb ou por Hb anormal, como HbS. SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0005] Esta invenção refere-se genericamente a compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores alostéricos de hemoglobina. Em alguns aspectos, esta invenção refere-se a métodos para tratar distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular. [0006] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da Fórmula (A): (A) ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel A é um heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo até 3 átomos de anel N, O, e/ou S, e formas oxidadas de átomos N e/ou S; em que o anel A está ? ou ? substituído relativamente ao substituinte Y; o anel B é um C6-C10 arila ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; cada Y e Z é independentemente CR10R11, O, S, SO, SO2, ou NR12; cada R10 e R11 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila, opcionalmente substituído com halo, OH, ou alcoxi, ou CR10R11 é C=O; R12 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; desde que, se um de Y e Z for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e desde que Y e Z não sejam ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; o anel C é C6-C10 arila, opcionalmente substituído; V1 e V2 independentemente são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; e R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído. [0007] Em uma modalidade, o composto proporcionado é da fórmula (I): (I) em que R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou uma fração de pró-fármaco R, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; R6 é um substituinte que é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 S(O)-, C1-C6 S(O)2-, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; ou R6 é cicloalquila ou heterociclo de 4-10 membros substituído com uma fração RRN- em que cada R é independentemente C1-C6 alquila ou hidrogênio; k é 0 ou 1; e p é 0, 1, 2, ou 3; e as variáveis restantes são definidas como acima. [0008] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionada uma composição compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. [0009] Ainda em outros aspectos da invenção, é proporcionado um método para aumentar a afinidade para oxigênio de hemoglobina S em um sujeito, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. [0010] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método para tratar deficiência de oxigênio associada a anemia de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições [0011] Deve ser notado que, como usado aqui e nas reivindicações adjuntas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto claramente imponha o contrário. Assim, por exemplo, referência a um solvente inclui uma pluralidade de tais solventes. [0012] Como usado aqui, é pretendido que o termo compreendendo ou compreende signifique que as composições e métodos incluem os elementos apresentados, mas não excluindo outros. Consistindo essencialmente de, quando usado para definir composições e métodos, significa excluir outros elementos de qualquer importância essencial para a combinação para o propósito apresentado. Assim, uma composição ou processo consistindo essencialmente dos elementos como definido aqui não exclui outros materiais ou etapas que não afetem materialmente a(s) característica(s) básica(s) e nova(s) da invenção reivindicada. Consistindo de significa excluir mais do que elementos traço de outros ingredientes e etapas de métodos substanciais. Modalidades definidas por cada um destes termos de transição pertencem ao escopo desta invenção. [0013] A menos que indicado em contrário, todos os números expressando quantidades de ingredientes, condições reacionais, e assim por diante usados na especificação e reivindicações devem ser entendidos como estando modificados em todos os casos pelo termo cerca de. Em conformidade, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos apresentados na seguinte especificação e reivindicações adjuntas são aproximações. Cada parâmetro numérico deve ser pelo menos considerado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando técnicas comuns de arredondamento. O termo cerca de, quando usado antes de uma designação numérica, por exemplo, temperatura, tempo, quantidade, e concentração, incluindo intervalo, indica aproximações que podem variar por ( + ) ou ( - ) 10 %, 5 % ou 1 %. [0014] Como usado aqui, Cm-Cn, como C1-C12, C1-C8, ou C1-C6, quando usado antes de um grupo, refere-se a esse grupo contendo m até n átomos de carbono. [0015] O termo alcoxi refere-se a O-alquila. O termo alquiltio refere-se a S-alquila. [0016] O termo alquila refere-se a grupos hidrocarbila alifáticos saturados monovalentes tendo desde 1 até 30 átomos de carbono (isto é, C1-C30 alquila) ou 1 até 22 átomos de carbono (isto é, C1-C22 alquila), 1 até 8 átomos de carbono (isto é, C1-C8 alquila), ou 1 até 4 átomos de carbono. Este termo inclui, a título de exemplo, grupos hidrocarbila lineares e ramificados, como metila (CH3-), etila (CH3CH2-), n-propila (CH3CH2CH2-), isopropila ((CH3)2CH-), n-butila (CH3CH2CH2CH2-), isobutila ((CH3)2CHCH2-), sec-butila ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butila ((CH3)3C-), n-pentila (CH3CH2CH2CH2CH2-), e neopentila ((CH3)3CCH2-). [0017] O termo arila refere-se a um anel mono- ou bicíclico monovalente aromático tendo 6-10 átomos de carbono de anel. Exemplos de arila incluem fenila e naftila. O anel condensado pode ou não ser aromático, desde que o ponto de ligação seja em um átomo de carbono aromático. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo arila: . [0018] O termo éster -CO2H refere-se a um éster formado entre o grupo CO2H e um álcool, preferencialmente um álcool alifático. Um exemplo preferencial inclui CO2RE, em que RE é um grupo alquila ou arila opcionalmente substituído com um grupo amino. [0019] O termo fração quiral refere-se a uma fração que é quiral. Tal fração pode possuir um ou mais centros assimétricos. Preferencialmente, a fração quiral é enantiomericamente enriquecida, e mais preferencialmente é um único enantiômero. Exemplos não limitativos de frações quirais incluem ácidos carboxílicos quirais, aminas quirais, aminoácidos quirais, como os aminoácidos de ocorrência natural, álcoois quirais incluindo esteroides quirais, e similares. [0020] O termo cicloalquila refere-se a um anel hidrocarbila mono-, bi-, ou tricíclico monovalente, preferencialmente saturado, tendo 3-12 átomos de carbono de anel. Não obstante cicloalquila se referir preferencialmente a anéis hidrocarbila saturados, como usado aqui, também inclui anéis contendo 1-2 ligações duplas carbono-carbono. Exemplos não limitativos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, adamentila, e similares. Os anéis condensados podem ou não ser anéis hidrocarbila não aromáticos desde que o ponto de ligação seja em um átomo de carbono de cicloalquila. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo cicloalquila: . [0021] O termo halo refere-se a F, Cl, Br, e/ou I. [0022] O termo heteroarila refere-se a um anel aromático monovalente mono-, bi-, ou tricíclico tendo 2-16 átomos de carbono de anel e 1-8 heteroátomos de anel selecionados preferencialmente de N, O, S, e P e formas oxidadas de N, S, e P, desde que o anel contenha pelo menos 5 átomos de anel. Exemplos não limitativos de heteroarila incluem furano, imidazol, oxadiazol, oxazol, piridina, quinolina, e similares. Os anéis condensados podem ou não ser um anel aromático contendo heteroátomo desde que o ponto de ligação seja um átomo de heteroarila. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo heteroarila: . [0023] O termo heterociclila ou heterociclo refere-se a um anel não aromático, mono-, bi-, ou tricíclico contendo 2-12 átomos de carbono de anel e 1-8 heteroátomos de anel selecionados preferencialmente de N, O, S, e P e formas oxidadas de N, S, e P, desde que o anel contenha pelo menos 3 átomos de anel. Não obstante heterociclila se referir preferencialmente a sistemas de anéis saturados, também inclui sistemas de anéis contendo 1-3 ligações duplas, desde que o anel não seja aromático. Exemplos não limitativos de heterociclila incluem azalactonas, oxazolina, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, e tetrahidropiranila. Os anéis condensados podem ou não conter um anel não aromático contendo heteroátomo desde que o ponto de ligação seja um grupo heterociclila. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo heterociclila: . [0024] O termo hidrólise refere-se à quebra de uma fração RHO-CO-, RH-O-CS-, ou RHO-SO2- em um RHOH, preferencialmente por adição de água através da ligação quebrada. Uma hidrólise é realizada usando vários métodos bem conhecidos do técnico experimentado, cujos exemplos não limitativos incluem hidrólise acídica e básica. [0025] O termo oxo refere-se a um grupo C=O, e a uma substituição de 2 átomos de hidrogênio geminais com um grupo C=O. [0026] O termo opcionalmente substituído refere-se a um grupo substituído ou não substituído. O grupo pode estar substituído com um ou mais substituintes, como, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Preferencialmente, os substituintes são selecionados do grupo consistindo de oxo, halo, -CN, NO2, -N2+, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, CR100=C(R100)2, -CCR100, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterociclila, C6-C12 arila e C2-C12 heteroarila, em que cada R100 independentemente é hidrogênio ou C1-C8 alquila; C3-C12 cicloalquila; C3-C10 heterociclila; C6-C12 arila; ou C2-C12 heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-3 halo, 1-3 C1-C6 alquila, 1-3 C1-C6 haloalquila ou 1-3 grupos C1-C6 alcoxi. Preferencialmente, os substituintes são selecionados do grupo consistindo de cloro, fluoro, OCH3, metila, etila, iso-propila, ciclopropila, vinila, etinila, CO2H, CO2CH3, -OCF3, -CF3 e -OCHF2. [0027] R101 e R102, independentemente, são hidrogênio; C1-C8 alquila, opcionalmente substituído com -CO2H ou um respectivo éster, C1-C6 alcoxi, oxo, -CR103=C(R103)2, -CCR, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterociclila, C6-C12 arila, ou C2-C12 heteroarila, em que cada R103 independentemente é hidrogênio ou C1-C8 alquila; C3-C12 cicloalquila; C3-C10 heterociclila; C6-C12 arila; ou C2-C12 heteroarila; em que cada cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-3 grupos alquila ou 1-3 grupos halo, ou R101 e R102, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 5-7 membros. [0028] O termo farmaceuticamente aceitável refere-se a seguro e não tóxico para administração in vivo, preferencialmente humana. [0029] O termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a um sal que é farmaceuticamente aceitável. [0030] O termo sal refere-se a um composto iônico formado entre um ácido e uma base. Quando o composto proporcionado aqui contém uma funcionalidade acídica, tais sais incluem, sem limitação, sais de metais alcalinos, metais alcalinoterrosos, e amônio. Como usado aqui, sais de amônio incluem sais contendo bases nitrogenadas protonadas e bases nitrogenadas alquiladas. Cátions exemplares, e não limitativos úteis em sais farmaceuticamente aceitáveis incluem cátions Na, K, Rb, Cs, NH4, Ca, Ba, imidazólio, e amônio baseados em aminoácidos de ocorrência natural. Quando os compostos usados aqui contêm uma funcionalidade básica, tais sais incluem, sem limitação, sais de ácidos orgânicos, como ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, e ácidos minerais, como haletos de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e similares. Ânions exemplares e não limitativos úteis em sais farmaceuticamente aceitáveis incluem oxalato, maleato, acetato, propionato, succinato, tartarato, cloreto, sulfato, bisalfato, fosfato mono-, di-, e tribásico, mesilato, tosilato, e similares. [0031] Os termos tratar, tratando ou tratamento, como usados aqui, incluem aliviar, mitigar ou melhorar uma doença ou estado clínico ou um ou mais sintomas do mesmo, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir a doença ou estado clínico, por exemplo, travar ou suprimir o desenvolvimento da doença ou estado clínico, acalmar a doença ou estado clínico, causar regressão da doença ou estado clínico, atenuar um estado clínico causado pela doença ou estado clínico, ou suprimir os sintomas da doença ou estado clínico, e é pretendido que incluam profilaxia. Os termos também incluem atenuar a doença ou estados clínicos, por exemplo, causando a regressão de sintomas clínicos. Os termos incluem adicionalmente alcançar um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico pretende-se significar erradicação ou melhoria do distúrbio subjacente sendo tratado. Além disso, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de modo que uma melhoria é observada no indivíduo, não obstante o indivíduo ainda estar afetado com o distúrbio subjacente. Para benefício profilático, as composições são administradas a um indivíduo em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um indivíduo relatando um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que ainda não tenha sido feito um diagnóstico desta doença. [0032] Os termos prevenindo ou prevenção referem-se a uma redução do risco de contrair uma doença ou distúrbio (isto é, fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se desenvolva em um sujeito que pode estar exposto ou predisposto à doença mas que ainda não sente nem exibe sintomas da doença). Os termos incluem adicionalmente fazer com que os sintomas clínicos não se desenvolvam, por exemplo, em um sujeito em risco de sofrer de tal doença ou distúrbio, desse modo afastando substancialmente o surgimento da doença ou distúrbio. [0033] O termo quantidade eficaz refere-se a uma quantidade que é eficaz para o tratamento de um estado clínico ou distúrbio por uma administração intranasal de um composto ou composição descrito aqui. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de qualquer uma das composições ou formas galênicas descritas aqui é a quantidade usada para tratar um distúrbio mediado por hemoglobina ou um distúrbio que irá beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular de qualquer uma das composições ou formas galênicas descritas aqui em um sujeito necessitado. [0034] O termo transportador, como usado aqui, refere-se a compostos químicos ou agentes relativamente não tóxicos que facilitam a incorporação de um composto em células, por exemplo, eritrócitos, ou tecidos. [0035] Como usado aqui, um pró-fármaco é um composto que, após a administração, é metabolizado ou convertido de outro modo em uma forma ativa ou mais ativa no que se refere a pelo menos uma propriedade. Para produzir um pró-fármaco, um composto farmaceuticamente ativo pode ser quimicamente modificado de modo a torná-lo menos ativo ou inativo, mas a modificação química é tal que uma forma ativa do composto é gerada por processos metabólicos ou outros processos biológicos. Um pró-fármaco pode ter, relativamente ao fármaco, estabilidade metabólica ou características de transporte alteradas, menos efeitos secundários ou menor toxicidade. Por exemplo, ver a referência Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nova Iorque, páginas 388-392. Pró-fármacos também podem ser preparados usando compostos que não são fármacos. Compostos [0036] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da Fórmula (I): (I) ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel A é um heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo até 3 átomos de anel N, O, e/ou S, e formas oxidadas de átomos N e/ou S; em que o anel A está ? ou ? substituído relativamente ao substituinte Y; o anel B é um C6-C10 arila ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; cada Y e Z é independentemente CR10R11, O, S, SO, SO2, ou NR12; cada R10 e R11 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila, opcionalmente substituído com halo, OH, ou alcoxi, ou CR10R11 é C=O; R12 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; desde que, se um de Y e Z for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e desde que Y e Z não sejam ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; o anel C é C6-C10 arila; V1 e V2 independentemente são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou uma fração de pró-fármaco R, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; R6 é um substituinte que é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 S(O)-, C1-C6 S(O)2-, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; ou R6 é cicloalquila ou heterociclo de 4-10 membros substituído com uma fração RRN- em que cada R é independentemente C1-C6 alquila ou hidrogênio; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; k é 0 ou 1; e p é 0, 1, 2, ou 3. [0037] Em certas modalidades, t é 0. Em certas modalidades, t é 1. Em certas modalidades, t é 2. Em certas modalidades, t é 3. [0038] Como usado aqui, R60 pode ser hidrogênio, desde que o CO2R60 não esteja ligado a um átomo de nitrogênio. [0039] Em certas modalidades, Y e Z não são ambos um heteroátomo ou uma fração contendo heteroátomo. Em algumas modalidades preferenciais, um de Y e Z é um metileno ou metileno substituído e o outro é um heteroátomo ou uma fração contendo heteroátomo. Mais preferencialmente, Y é um alquileno, e Z é um heteroátomo ou uma fração contendo heteroátomo, que, ainda mais preferencialmente, é oxigênio. [0040] Em certas modalidades, V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: . [0041] Em certas modalidades, V1 e V2 independentemente são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, e em que as variáveis restantes são definidas aqui. [0042] Em certas modalidades, o anel B contém uma ligação dupla. Em algumas modalidades diferentes, o anel B não contém ligações duplas. [0043] Em certas modalidades, o composto é da Fórmula (I'): (I') em que as variáveis restantes são definidas aqui. [0044] Em certas modalidades, o composto é da Fórmula IA, IB ou IC:; ; ou IA IB ; IC em que é um heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído como definido aqui, e as variáveis restantes são definidas aqui. [0045] Em certas modalidades, o anel A está substituído com 1-3: halo, OH, C1-C6 alquila, e/ou C1-C6 alcoxi, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo. [0046] Em certas modalidades, o anel B está substituído com 1-3: halo, OH, C1-C6 alquila, COR15, e/ou COOR15; e R15 é C1-C6 alquila, C6-C10 arila, heteroarila de 5-10 membros ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que o alquila, arila, heteroarila ou heterociclila está opcionalmente substituído. [0047] Em certas modalidades, Y-Z é CH2O-, CH2CH2-, CONH- ou NHCO-, em que o lado direito do substituinte é unido ao anel arila substituído ou fenila substituído. [0048] Em certas modalidades, o composto é selecionado do grupo consistindo de;;;;;;;;;;;;;; e; ou um respectivo N óxido, em que Y e Z são como definidos aqui; x é 0, 1, ou 2; R14 é C1-C6 alquila ou C3-C8 cicloalquila, COR15, ou COOR15; e R15 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S. [0049] Em certas modalidades, o composto é selecionado do grupo consistindo de;;;;;;;;;;;;;; e; ou um respectivo N óxido, em que x é 0, 1, ou 2; R14 é C1-C6 alquila e C3-C8 cicloalquila, COR15, CNR15, R15 ou COOR15; e R15 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S. [0050] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto, em que o composto é selecionado do grupo consistindo de:;;;;;;;;;;;; e; ;;;;;;;;;;;;;;;;;;; ; e. é uma ligação dupla ou simples. ou um respectivo N óxido, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada. [0051] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto, em que o composto é selecionado do grupo consistindo de: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;; ; ;; e ; ou um respectivo pró-fármaco, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada. [0052] Outros compostos proporcionados aqui estão incluídos na seção Exemplos. Fração de Pró-Fármaco [0053] Em um aspecto, R é hidrogênio, uma fração contendo fosfato ou um difosfato, ou outra fração transportadora ou fração de pró-fármaco. Preferencialmente, a fração de pró-fármaco confere uma solubilidade e/ou biodisponibilidade pelo menos 2 vezes, mais preferencialmente 4 vezes, aumentada à fração ativa (quando R é hidrogênio), e mais preferencialmente é hidrolisada in vivo. As frações transportadoras são estrutural e funcionalmente definidas aqui. [0054] Em uma modalidade, R é COR90, CO2R91, ou CONR92R93 em que R90 e R91 independentemente são C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, cada um contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; e R92 e R93 independentemente são C1-C6 alquila; C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, cada um contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; ou R92 e R93, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4-9 membros substituído com pelo menos 1 grupo amino, C1-C6 alquil amino, ou di C1-C6 alquilamino. [0055] Em certas modalidades, R é C(O)R31, C(O)OR31, ou CON(R13)2, cada R31 é independentemente um C1-C6 alquila; C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; e cada R13 independentemente é C1-C6 alquila; C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; ou 2 frações R13, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligadas, formam um heterociclo de 4-9 membros substituído com pelo menos 1 grupo amino, C1-C6 alquil amino, ou di C1-C6 alquilamino. [0056] Em um aspecto, R é C(O)OR31, C(S)OR31, C(O)SR31 ou COR31, em que R31 é como definido aqui. [0057] Em uma modalidade, R31 é um grupo da fórmula (CR32R33)eNR34R35, em que cada R32 e R33 é independentemente H, um C1-C8 alquila, C3-C9 heterociclila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila ou R32 e R33, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um sistema em anel C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heterociclila ou C3-C9 heteroarila, ou 2 frações R32 adjacentes ou 2 frações R33 adjacentes, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligadas, formam um sistema em anel C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heterociclila ou C3-C9 heteroarila; cada R34 e R35 é um C1-C8 alquila, C3-C9 heterociclila, C3-C8 cicloalquila, ou R34 e R35, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um sistema em anel C3-C8 cicloalquila ou C3-C9 heterociclila; cada sistema em anel heterocíclico e heteroarila está opcionalmente substituído com grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e carboxila; e e é um número inteiro desde 1 até 4. [0058] Em algumas modalidades menos preferenciais, R34 e R35 podem ser hidrogênio. [0059] Em uma modalidade, o subscrito e é preferencialmente 2 e cada R32 e R33 é preferencial e independentemente selecionado do grupo consistindo de H, CH3, e um membro no qual R32 e R33 são unidos para formar um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ou 1,1-dioxo-hexahidro-l?6-tiopiran-4-ila ou tetrahidropiran-4-ila. [0060] Relativamente ao grupo de pró-fármaco, modalidades preferenciais são compostos em que NR34R35 é morfolino. [0061] Em uma modalidade, R é: em que cada R32 e R33 é independentemente H, C1-C8 alquila, ou opcionalmente, se ambos estiverem presentes no mesmo substituinte, podem ser unidos para formar um sistema em anel C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heterociclila ou C3-C9 heteroarila. [0062] Nesta modalidade, cada R32 e R33 é independentemente, H, CH3, ou são unidos para formar um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, 1,1-dioxo- hexahidro-l?6-tiopiran-4-ila ou tetrahidropiran-4-ila. [0063] Em uma modalidade preferencial, a ligação da fração de pró-fármaco ao restante da molécula ativa é suficientemente estável para que a semivida no soro do pró-fármaco vá desde cerca de 8 até cerca de 24 horas. [0064] Em uma modalidade da invenção, a fração de pró-fármaco compreende uma amina terciária tendo um pKa perto do pH fisiológico de 7,5. Quaisquer aminas tendo um pKa dentro de 1 unidade de 7,5 são aminas alternativas adequadas para este propósito. A amina pode ser proporcionada pela amina de um grupo morfolino. Este intervalo de pKa de 6,5 até 8,5 permite que concentrações significativas da amina neutra básica estejam presentes no intestino delgado brandamente alcalino. A forma básica neutra do pró-fármaco de amina é lipofílica e é absorvida, através da parede do intestino delgado, para o sangue. Após absorção na corrente sanguínea, a fração de pró-fármaco é clivada por esterases que estão naturalmente presentes no soro, liberando um composto ativo. [0065] Exemplos de R incluem, sem limitação: ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,e [0066] Em outra modalidade, R é como tabulado embaixo:RmR34R35NR34R35C(O)(CH2)mNR34R351MeMeC(O)(CH2)mNR34R352MeMeC(O)(CH2)mNR34R353MeMeC(O)(CH2)mNR34R354MeMeC(O)(CH2)mNR34R351C(O)(CH2)mNR34R352C(O)(CH2)mNR34R353C(O)(CH2)mNR34R354C(O)O(CH2)mNR34R352MeMeC(O)O(CH2)mNR34R353MeMeC(O)O(CH2)mNR34R354MeMeC(O)O(CH2)mNR34R352C(O)O(CH2)mNR34R353C(O)O(CH2)mNR34R354P(O)(OH)2 um respectivo N óxido, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada. [0067] Em outro aspecto, R é, em que R36 é alquila de cadeia curta (por exemplo C1-C6 alquila). [0068] Ainda em outro aspecto, R é: em que X1, Y1 e X2 são como definidos aqui. [0069] Em uma modalidade, X1 é selecionado do grupo consistindo de O, S e NR37 em que R37 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; Y1 é -C(R38)2 ou uma fração de açúcar, em que cada R38 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; X2 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, C1-C6 alcoxi, diacilglicerol, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, uma fração PEG, uma fração de ácido biliar, uma fração de açúcar, uma fração de aminoácido, um di- ou tri-peptídeo, um ácido PEG carboxílico, e U-V em que U é O ou S; e V é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila, C(W2)X3, PO(X3)2, e SO2X3; em que W2 é O ou NR39 em que R39 é hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 hetrociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; e cada X3 é independentemente amino, hidroxila, mercapto, C1-C6 alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, um grupo alcoxi à base de ácido biliar, uma fração de açúcar, uma fração PEG, e -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40, em que: X4 é selecionado do grupo consistindo de O, S, S=O, e SO2; e cada R40 é independentemente C10-C22 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila, C1-C8 alquileno, ou C1-C8 heteroalquileno. [0070] Cada sistema em anel heterocíclico e heteroarila está opcionalmente substituído com grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e carboxila. [0071] Em uma modalidade, a presente invenção emprega os seguintes grupos Y1: CH2, CHMe, CH(isopropila), CH(butila terciário), C(Me)2, C(Et)2, C(isopropila)2, e C(propila)2. [0072] Em outra modalidade, a presente invenção emprega os seguintes grupos X2:, , , -OMe, -OEt, -O-isopropila, O-isobutila, O-butila terciário, -O-COMe, -O-C(=O)(isopropila), -O-C(=O)(isobutila), -O-C(=O)(butila terciário), -O-C(=O)-NMe2, -O-C(=O)-NHMe, -O-C(=O)-NH2, -O-C(=O)-N(H)-CH(R41)-CO2Et em que R41 é um grupo C1-C6 alquila, ou C3-C9 heterociclila de cadeia lateral selecionado dos grupos de cadeia lateral presentes em aminoácidos essenciais; -O-P(=O)(OMe)2, -O-P(=O)(O-isopropila)2, e O-P(=O)(O-isobutila)2. Cada heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais, preferencialmente, 1-3, grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e/ou carboxila. [0073] Em outra modalidade, Em uma modalidade, R é: em que X3 é independentemente C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; e R42 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila. [0074] Cada sistema heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais, preferencialmente, 1-3, grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e/ou carboxila. [0075] Em uma modalidade, R é: , ou em que cada X3 é independentemente amino, hidroxila, mercapto, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, um grupo alcoxi à base de ácido biliar, uma fração de açúcar, uma fração PEG, e -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40, em que: X4 é selecionado do grupo consistindo de O, S, S=O, e SO2; e cada R40 é independentemente C10-C22 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila, C1-C8 alquileno, ou C1-C8 heteroalquileno; e R42 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila. [0076] Em algumas modalidades, R42 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; e cada X3 independentemente é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, ou C1-C6 alquiltio. [0077] Em algumas modalidades, R é representado pelas seguintes estruturas:,,, ou em que, nos exemplos acima, R43 é C10-C22 alquila ou alquileno, R44 é H ou C1-C6 alquila e R45 representa grupos alquila de cadeia lateral presentes em alfa aminoácidos de ocorrência natural; em que R46 é (CH2)n, f=2-4, e CO-R47-NH2 representa um grupo aminoacila; ou em que R46 é (CH2)n, n=2-4, R47 é (CH2)n, n=1-3 e R49 é O ou NMe. [0078] Em uma modalidade, R é: [0079] Em um aspecto, R é -C(R200R201)O(R202R203)P(O)OR204NR205R206, em que cada R200, R201, R202, R203, R204 R205 e R206 é independentemente H, um C1-C8 alquila, C3-C9 heterociclila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila, em que cada alquila, heterociclila, cicloalquila, arila, e heteroarila está opcionalmente substituído. [0080] Em algumas modalidades, R é -CH(R201)OCH2P(O)OR204NHR206, em que R201 é C1-C8 alquila, R204 é fenila, opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R206 é -CHR207C(O)OR208 em que R207 é selecionado do grupo consistindo das cadeias laterais de aminoácidos de ocorrência natural e respectivos ésteres CO2H e R208 é C1-C8 alquila. Em uma modalidade, R206 é C1-C6 alquila, opcionalmente substituído com 1-3, CO2H, SH, NH2, C6-C10 arila, e C2-C10 heteroarila. [0081] Em algumas modalidades, R é: . [0082] Em uma modalidade, R é: , ou em que Y1 é -C(R38)2, em que cada R38 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila. [0083] Várias frações de polietileno glicol (PEG) e métodos sintéticos a elas relacionados que podem ser usados ou adaptados para preparar compostos da invenção são descritos nas Patentes U.S. Nos. 6,608,076; 6,395,266; 6,194,580; 6,153,655; 6,127,355; 6,111,107; 5,965,566; 5,880,131; 5,840,900; 6,011,042 e 5,681,567. [0084] Em uma modalidade, R é ou em que R50 é -OH ou hidrogênio; R51 é -OH, ou hidrogênio; W é - CH(CH3)W1; em que W1 é um grupo C1-C8 alquila substituído contendo uma fração que opcionalmente tem carga negativa a pH fisiológico, a referida fração é selecionada do grupo consistindo de CO2H, SO3H, SO2H, -P(O)(OR52)(OH), -OP(O)(OR52)(OH), e OSO3H, em que R52 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila. [0085] Cada sistema em anel heterocíclico e heteroarila está opcionalmente substituído com um ou mais, preferencialmente 1-3, grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e/ou carboxila. [0086] Em uma modalidade, R é: em que R53 é H ou C1-C6 alquila. [0087] Em outro aspecto, R é SO3H. [0088] Em outro aspecto, R compreende um ligador clivável, em que o termo ligador clivável se refere a um ligador que tem uma semivida curta in vivo. A quebra do ligador Z em um composto libera ou gera o composto ativo. Em uma modalidade, o ligador clivável tem uma semivida menor do que dez horas. Em uma modalidade, o ligador clivável tem uma semivida menor do que uma hora. Em uma modalidade, a semivida do ligador clivável está situada entre um e quinze minutos. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão com a estrutura: C*- C(=X*)X*-C* em que C* é um grupo metileno substituído ou não substituído, e X* é S ou O. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão C*-C(=O)O-C*. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão C*-C(=O)S-C*. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão -C(=O)N*-C*-SO2-N*-, em que N* é -NH- ou C1-C6 alquilamino. Em uma modalidade, o ligador clivável é hidrolisado por uma enzima esterase. [0089] Em uma modalidade, o ligador é um ligador de autoimolação, como o divulgado na publicação de patente U.S. 2002/0147138, atribuída a Firestone; Pedido PCT No. US05/08161 e Publicação PCT No. 2004/087075. Em outra modalidade, o ligador é um substrato para enzimas. Ver genericamente Rooseboom et al., 2004, Pharmacol. Rev. 56:53-102. Composições Farmacêuticas [0090] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionada uma composição compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. [0091] Em outro aspecto, esta invenção proporciona uma composição compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. [0092] Tais composições podem ser formuladas para diferentes vias de administração. Apesar de composições adequadas para administração oral serem provavelmente as mais frequentemente usadas, outras vias que podem ser usadas incluem transdérmica, intravenosa, intra-arterial, pulmonar, retal, nasal, vaginal, lingual, intramuscular, intraperitoneal, intracutânea, intracraniana, e subcutânea. Formas galênicas adequadas para administrar qualquer um dos compostos descritos aqui incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, aerossóis, supositórios, parentéricos, e líquidos orais, incluindo suspensões, soluções e emulsões. Também podem ser usadas formas galênicas de liberação prolongada, por exemplo, em uma forma de penso transdérmico. Todas as formas galênicas podem ser preparadas usando métodos que são comuns na área (ver, por exemplo, Remingtons Pharmaceutical Sciences, 16ª edição, A. Oslo editor, Easton Pa. 1980). [0093] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis não são tóxicos, auxiliam a administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto desta invenção. Tais excipientes podem ser qualquer excipiente sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição em aerossol, gasoso que está genericamente disponível ao perito na técnica. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas por meios convencionais usando métodos conhecidos na área. [0094] As composições reveladas aqui podem ser usadas em conjunção com quaisquer dos veículos e excipientes habitualmente empregues em preparações farmacêuticas, por exemplo, talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, solventes aquosos ou não aquosos, óleos, derivados de parafina, glicóis, etc. Agentes corantes e aromatizantes também podem ser adicionados às preparações, particularmente às destinadas a administração oral. Podem ser preparadas soluções usando água ou solventes orgânicos fisiologicamente compatíveis, como etanol, 1,2-propileno glicol, poliglicóis, dimetilsulfóxido, álcoois graxos, triglicerídeos, ésteres parciais de glicerina e similares. [0095] Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, hidroxipropil celulose, talco, glucose, lactose, sucrose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite magro em pó e similares. Excipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo os de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc. Em certas modalidades, as composições proporcionadas aqui compreendem um ou mais de ?-tocoferol, goma arábica, e/ou hidroxipropil celulose. [0096] Em uma modalidade, esta invenção proporciona formulações de liberação sustentada, como depósitos ou pensos de fármaco, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto proporcionado aqui. Em outra modalidade, o penso também compreende Goma arábica ou hidroxipropil celulose separadamente ou em combinação, na presença de alfa-tocoferol. Preferencialmente, a hidroxipropil celulose tem um PM médio desde 10 000 até 100 000. Em uma modalidade mais preferencial, a hidroxipropil celulose tem um PM médio desde 5 000 até 50 000. [0097] Compostos e composições farmacêuticas desta invenção podem ser usados isoladamente ou em combinação com outros compostos. Quando administrados com outro agente, a coadministração pode ser efetuada de qualquer modo tal que os efeitos farmacológicos de ambos sejam manifestados no paciente ao mesmo tempo. Assim, a coadministração não requer que uma única composição farmacêutica, a mesma forma galênica, ou mesmo a mesma via de administração sejam usadas para administração do composto desta invenção e do outro agente, ou que os dois agentes sejam administrados precisamente ao mesmo tempo. No entanto, a coadministração será efetuada do modo mais conveniente pela mesma forma galênica e a mesma via de administração, substancialmente ao mesmo tempo. Obviamente, tal administração é efetuada do modo mais vantajoso por administração dos dois ingredientes ativos simultaneamente em uma nova composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Métodos de Tratamento [0098] Em aspectos da invenção, é proporcionado um método para aumentar a oxigenação tecidual e/ou celular, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. [0099] Em aspectos da invenção, é proporcionado um método para aumentar a afinidade para oxigênio de hemoglobina S em um sujeito, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. [0100] Em aspectos da invenção, é proporcionado um método para tratar um estado clínico associado a deficiência de oxigênio, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. [0101] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método para tratar deficiência de oxigênio associada a anemia de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. [0102] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método para tratar doença de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. Ainda em outros aspectos da invenção, é proporcionado um método para tratar câncer, um distúrbio pulmonar, derrame cerebral, doença da altitude elevada, uma úlcera, uma úlcera por pressão, doença de Alzheimer, síndrome de doença respiratória aguda, e uma ferida, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. Métodos Sintéticos [0103] Também são proporcionados certos métodos de fabricação dos compostos descritos aqui. As reações são preferencialmente realizadas em um solvente inerte adequado, que será claro para o perito na técnica por leitura desta revelação, por um período de tempo suficiente para assegurar que a reação fica substancialmente completa, observado por cromatografia de camada fina, 1H-NMR, etc. Se necessário para acelerar a reação, a mistura reacional pode ser aquecida, como é bem conhecido do perito na técnica. Os compostos finais e intermediários são purificados, se necessário, por vários métodos conhecidos na área, como cristalização, precipitação, cromatografia em coluna, e similares, como será claro para o técnico perito por leitura desta revelação. [0104] Um método ilustrativo e não limitativo para sintetizar um composto da fórmula (I), é apresentado esquematicamente embaixo. Nos seguintes Esquemas, , e referem-se aos anéis A, B e C descritos aqui. A5 e B5 são independentemente NR70, O, S, S(O)x, NBoC, CH2, CHR70, C(R70)2 desde que, quando estiver presente somente um de A5 ou B5, então A5 ou B5 não é CH2, CHR70, C(R70)2, e quando ambos os A5 e B5 estiverem presentes em um anel, os dois não são CH2, CHR70, C(R70)2; em que R70 é C1-C6 alquila ou definido como R14 como definido aqui; X, e X5 representam um grupo lábil e são independentemente selecionados de Cl, F, Br, e I. R71 é C1-C6 alquila; R72 é C1-C6 alquila; n é 0, 1, ou 2; e Quando variáveis já usadas nas estruturas aqui apresentadas acima são usadas nos esquemas, o contexto torna inequívoco qual a variável a que se refere. Esquemas Sintéticos Gerais [0105] Compostos da estrutura 34 podem ser sintetizados via o esquema de síntese geral 1. A redução do derivado ácido carboxílico 31 origina o análogo hidroximetila 32, que pode ser N-derivatizado via reação de N-arilação mediada por cobre (CuI, Ar-I, base, como N,N-dimetiletilenodiamina e fosfato de potássio, calor) para originar o intermediário hidroximetila chave 32. O acoplamento de 32 ao fenol aldeído 33 produz o análogo aldeído desejado 34 via condições típicas de Mitsunobu usando trifenilfosfina ou trifenilfosfina suportada em polímero. [0106] Método geral etapa 1 redução do derivado ácido carboxílico 1 em álcool metílico 2: A uma suspensão do ácido carboxílico 1(1-10 mmol) em MeOH ou EtOH (2-10 mL) a 0 °C adicionou-se SOCl2 (1,5 eq). Depois de agitada à temperatura ambiente por 1-12 horas, foi concentrada para remover todos os solventes, seca sob alto vácuo para originar o correspondente éster de metila ou etila. O éster foi dissolvido em MeOH ou EtOH (5-30 mL), a esta solução adicionou-se NaBH4 (1-4 eq) a 0 °C, a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por mais 1-24 horas. A mistura foi interrompida com NH4Cl Saturado, os insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, dando origem ao composto hidroximetileno correspondente 32. [0107] Método geral etapa 2 N-alquilação (1a em 1b): O carboxilato 31a (R1=H) pode ser primeiramente alquilado e então reduzido, originando o análogo N-alquil hidroximetileno 31b (R1=alquila). Em um procedimento típico, o carboxilato 31a (1-10 mmol) é primeiramente dissolvido em DMF (2-20 mL); a este adicionou-se então uma base, como NaH ou Cs2CO3 (1-1,2 eq), seguido da adição de haleto de alquila (por exemplo, BnBr) (0,9-1,5 eq). A reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente de aquecimento a 40 até 115 °C por 0,5 até 24 horas. Na manipulação A, adicionou-se água à mistura reacional, o produto precipitado foi recolhido, lavado com água, e então sujeito a purificação por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. Na manipulação B (para produtos que não precipitaram), HCl diluído ou NH4Cl aquoso foi adicionado a 0 oC para ajustar o pH para ~7, a mistura reacional foi submetida a partição entre acetato de etila ou diclorometano e cloreto de sódio aquoso e a camada orgânica foi separada, seca, e o solvente foi removido sob vácuo, dando origem ao produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel automatizada, mistura de solventes apropriada para a reação (por exemplo, acetato de etila/hexanos). [0108] Método geral etapa 3 N-Arilação mediada por cobre de 32a em 32c: Para aminas cíclicas (X=H, H), a uma solução de composto hidroximetileno 32a (1-10 mmol) e hetero(aril) iodeto (1-1,5 eq) em iPrOH (0,5-10 mL) foi adicionado etileno diol (1,3 eq) e CuI (6,7 % molar), seguido de K3PO4 (1,3 eq), então foi desgaseificada e aquecida a 88 °C por 6-24 horas. Alternativamente, para lactamas (X=O), a uma solução de composto hidroximetileno 32a (1-10 mmol) e hetero(aril) iodeto (1-1,5 eq) em Dioxano (2-20 mL) foi adicionado CuI (0,17 eq), N,N-dimetiletilenodiamina (0,17 eq), K3PO4 (1,7 eq), então foi desgaseificada e aquecida a 100 °C por 6-48 horas. [0109] Manipulação para ambos os procedimentos: a mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e água, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, obtendo-se o composto N-aril/heteroarila 32c. [0110] Método geral C condições de Mitsunobu Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (34) (0,1-2 mmol) com álcool de metileno substituído (33) (0,8 até 1,2 eq) e PPh3 (suportado em polímero) (1-1,5 eq) em THF anidro (1-10 mL) foi agitada sob nitrogênio até à dissolução completa. A solução foi esfriada para 0 oC em um banho de gelo e DIAD ou DEAD (1,1 eq) em THF ou tolueno foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 1-20 minutos. O banho de esfriamento com gelo foi deixado expirar ao longo de 90 minutos e a mistura foi agitada à TA por 2-48 horas. A mistura foi filtrada em uma almofada de sílica. A sílica foi lavada com 2-20 mL de acetato de etila. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi seco em alto vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. [0111] Método geral A para a preparação de análogos ariloxi éter (4a) a partir de álcool de metileno substituído (1) e derivados hidroxil aril aldeído (3a). Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a) (0,1-2 mmol) com álcool de metileno substituído (1) (0,8 até 1,2 eq) e PPh3 (1-1,5 eq) em THF anidro (1-10 mL) foi agitada sob nitrogênio até à dissolução completa. A solução foi esfriada para 0 oC em um banho de gelo e DIAD ou DEAD (1,1 eq) em THF ou tolueno foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 1-20 minutos. O banho de esfriamento com gelo foi deixado expirar ao longo de 90 minutos e a mistura foi agitada à TA por 2-48 horas. A mistura foi agitada por 10 minutos, então foi filtrada em uma almofada de sílica. A sílica foi lavada com 2-20 mL de acetato de etila. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi seco em alto vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. [0112] Método geral B para a preparação de análogos ariloxiéter (4a) a partir de haleto de metileno substituído (2) e derivados hidroxil aril aldeído (3a). Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a) (0,1-2 mmol, 1-4 eq.), cloreto ou brometo de metileno substituído (2) (1 eq), e K2CO3 (2-5 eq.) (também pode ser adicionada uma quantidade catalítica de NaI ou Bu4NI) em DMF ou acetonitrila (1 até 10 mL) foi agitada à TA ou aquecida até 120 oC por 0,5-8 horas sob atmosfera de nitrogênio. Na manipulação A, adicionou-se água à mistura reacional, o produto precipitado foi recolhido, lavado com água, e então sujeito a purificação por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. Na manipulação B (para produtos que não precipitaram), adicionou-se HCl diluído ou NH4Cl aquoso a 0 oC para ajustar o pH para ~7, a mistura reacional foi submetida a partição entre acetato de etila ou diclorometano e cloreto de sódio aquoso e a camada orgânica foi separada, seca, e o solvente foi removido sob vácuo, dando origem ao produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel automatizada usando uma mistura apropriada de solventes (por exemplo, acetato de etila/hexanos). [0113] Método geral C para a preparação de cloreto de metileno substituído (2a). A uma solução de álcool de metileno substituído (1) (0,1 até 2 mmol) em DCM (1-10 mL) adicionou-se SOCl2 gota a gota (2 eq até 5 eq ) a 0 oC ou TA. A mistura reacional foi agitada à TA por 10 minutos até 6 horas, ou até a reação ser considerada completada (LC/MS). A mistura reacional é concentrada até à secura em um rotavapor. O resíduo de cloreto bruto foi suspenso em tolueno, sonicado e concentrado até à secura. O processo foi repetido três vezes e o sistema foi seco sob vácuo, dando origem ao cloreto de metileno substituído (2), habitualmente na forma de um sólido quase branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Alternativamente, uma solução de Na2CO3 aquoso 1 N é então adicionada para produzir uma solução de pH~ 8. A mistura foi extraída com DCM (3 x10-50 mL), foi seca em sulfato de sódio, e concentrada no cloreto de metileno substituído bruto (2a), que então é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0-100 % de acetato de etila-hexanos). [0114] Método geral D para a preparação de brometo de metileno substituído (2b). A uma solução de álcool de metileno substituído (1) (0,1 até 2 mmol) em DCM (1-10 mL) adicionou-se Ph3P Br2 gota a gota (2 eq até 5 eq ) a 0 oC ou TA. A mistura reacional foi agitada à TA por 10 minutos até 2 horas, ou até a reação ser considerada completada (LC/MS). A mistura reacional é concentrada até à secura em um rotavapor. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0-100 % de acetato de etila-hexanos), dando origem ao brometo puro 2b. [0115] Método geral E para a preparação dos derivados de metileno heterocíclicos 9, 10, 12 e 13. A condensação do análogo de cetona heterocíclica 5 com clorformato ou carbonato de dialquila origina o éster de beta-cetona (hetero)cíclico 6 (Etapa 1). O éster de cetona 6 é convertido no intermediário triflato 7 por tratamento com um agente de triflação (por exemplo, anidrido tríflico) na presença de uma base orgânica, como base de Hunig (Etapa 2). O acoplamento de Suzuki do triflato 7 com um ácido ou éster borônico origina carboxilato de heterociclohexeno 8 (Etapa 3). A redução subsequente do grupo éster por LAH ou DIBAL origina o álcool 9-OH correspondente (Etapa 4). A reação adicional do álcool 9-OH com cloreto de tionila, Ph3PBr2 (ou CBr4-Ph3P ou PBr3), ou cloreto de alquil/aril sufonila produz o correspondente cloreto, brometo ou sulfonato 10-X (Etapa 5). [0116] Alternativamente, a ligação dupla do carboxilato de heterociclohexeno 8 é reduzida, dando origem ao carboxilato 11-cis de cis-heterociclohexano sob condições de hidrogenação catalisada por paládio (Etapa 6). A redução do grupo éster de 11-cis por LAH ou DIBAL origina o cis-álcool 12-OH-cis (Etapa 8). A conversão do álcool 12-OH-cis em seu cloreto, brometo ou sulfonato (como mesilato, tosilato) 13-X-cis pode ser efetuada por reação com cloreto de tionila, ou Ph3PBr2, ou cloreto de sufonila (como cloreto de mesila ou cloreto de tosila) (Etapa 9). O carboxilato de cis-ciclohexano 11-cis também pode ser isomerizado no isômero trans 11-trans termodinamicamente mais estável pelo tratamento com uma solução de alcóxido alcoólico (por exemplo, etóxido). Analogamente, a transformação do éster 11-trans no álcool 12-trans e haleto 13-X-trans é efetuada aplicando as condições da Etapa 8 e Etapa 9 similares a estas para os correspondentes isômeros cis. [0117] O acoplamento dos derivados de metileno (hetero)cíclicos 9, 10, 12 e 13 aos derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a/3b) pelo método geral A ou B origina os correspondentes análogos ariloxi/heteroariléter (4c e 4d). [0118] Método geral F Esquema 2 para a preparação dos derivados de metileno heterocíclicos 18, 19, 20 e 21. O éster de cetona 14 é convertido no intermediário triflato 15 por tratamento com um agente de triflação (por exemplo, anidrido tríflico) na presença de uma base orgânica, como base de Hunig (Etapa 1). O acoplamento de Suzuki do triflato 15 com um ácido ou éster borônico origina carboxilato de heterociclo 16 (Etapa 2). A redução subsequente do grupo éster por LAH ou DIBAL origina o álcool 18 correspondente (Etapa 3). A reação adicional do álcool 18 com cloreto de tionila, Ph3PBr2 (ou CBr4-Ph3P ou PBr3), ou cloreto de alquil/aril sufonila produz o correspondente 19 cloreto, brometo ou sulfonato (Etapa 4). [0119] Alternativamente, a ligação dupla de 16 é reduzida, dando origem ao análogo heterocíclico saturado 17 sob condições de hidrogenação catalisada por paládio (Etapa 5). A redução do grupo éster de 17 por LAH ou DIBAL origina o álcool 20 (Etapa 7). A conversão do álcool 20 em seu cloreto, brometo ou sulfonato (como mesilato, tosilato) 21 pode ser efetuada por reação com cloreto de tionila, ou Ph3PBr2, ou cloreto de sufonila (como cloreto de mesila ou cloreto de tosila) (Etapa 8). [0120] O acoplamento dos derivados de metileno (hetero)cíclicos 18, 19, 20 e 21 aos derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a/3b) pelo método geral A ou B origina os correspondentes análogos ariloxi/heteroariloxiéter (4e e 4f). [0121] Os derivados pirrolidino metileno quirais 25 e 26 podem ser preparados de acordo com a sequência reacional ilustrada aqui. O éster de pirrolidina 24 é produzido via uma cicloadição 1,3-dipolar do alceno 22 com ileto de azometino gerado in situ a partir de formaldeído e alceno de amino ácido 23 (Etapa1). A redução subsequente do éster no álcool 24 e conversão adicional 25 são efetuadas por métodos análogos descritos aqui. Se for usado um grupo auxiliar quiral, como um derivado oxazolidinona quiral 22a, também podem ser obtidos derivados pirrolidina opticamente ativos 25 e 26. O acoplamento de 25 e 26 aos derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a/3b) pelo método geral A ou B origina os correspondentes análogos ariloxi/heteroariloxiéter (4). [0122] Separado da síntese geral de tetrahidrotiofenos (isto é, 20 e 21, A5=S) descrita aqui, também é descrita uma abordagem de síntese diferente para esta classe de análogos. [0123] Outros análogos heterocíclicos (composto 5) com ligação C-N são sintetizados aplicando condições de aminação de Buchwald/Hartwig. Muitas das aminas cíclicas (1) estão disponíveis no mercado (por exemplo, 1a, 1b, 1c, 1d, e 1e). [0124] Amidas protegidas da fórmula -CONHR95 e -CONHOR95 podem ser convertidas, por exemplo, hidrolisadas nas amidas correspondentes de acordo com métodos conhecidos do perito. Síntese de Pró-Fármacos [0125] As sínteses dos pró-fármacos de éster começam com o ácido carboxílico livre contendo a amina terciária. O ácido livre é ativado para a formação do éster em um solvente aprótico e então reage com um grupo álcool livre na presença de uma base inerte, como trietil amina, para proporcionar o pró-fármaco de éster. Condições de ativação para o ácido carboxílico incluem a formação do cloreto de ácido usando cloreto de oxalila ou cloreto de tionila em um solvente aprótico, opcionalmente com uma quantidade catalítica de dimetil formamida, seguido de evaporação. Exemplos de solventes apróticos incluem, mas não estão limitados a cloreto de metileno, tetrahidrofurano, e similares. Alternativamente, as ativações podem ser realizadas in situ usando reagentes como BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino) fosfônio), e similares (ver Nagy et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6373-6376) seguido de reação com o álcool livre. O isolamento dos produtos éster pode ser efetuado por extração com um solvente orgânico, como acetato de etila ou cloreto de metileno, contra uma solução aquosa ligeiramente acídica; seguido de tratamento com base da fase aquosa acídica de modo a torná-la básica; seguido de extração com um solvente orgânico, por exemplo, acetato de etila ou cloreto de metileno; evaporação da camada de solvente orgânico; e recristalização a partir de um solvente, como etanol. Opcionalmente, o solvente pode ser acidificado com um ácido, como HCl ou acético ácido, para proporcionar um respectivo sal farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, a reação bruta pode ser passada por uma coluna de troca iônica contendo grupos ácido sulfônico na forma protonada, lavada com água desionizada, e eluída com amônia aquosa; seguido de evaporação. [0126] Ácidos livres adequados contendo a amina terciária estão disponíveis no mercado, como ácido 2-(N-morfolino)-propiônico, N,N- dimetil-beta-alanina, e similares. Ácidos não comerciais podem ser sintetizados de um modo direto via procedimentos comuns da literatura. [0127] Pró-fármacos de carbonato e carbamato podem ser preparados de um modo análogo. Por exemplo, amino álcoois e diaminas podem ser ativados usando agentes ativadores, como fosgênio ou carbonil di-imidazol, originando carbonatos ativados, que por sua vez podem reagir com o álcool e/ou o grupo hidroxi fenólico dos compostos usados aqui, originando pró-fármacos de carbonato e carbamato. [0128] Vários grupos protetores e métodos de síntese a eles relacionados que podem ser usados ou adaptados para preparar compostos da invenção podem ser adaptados das referências Testa et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, junho 2003, Wiley- VCH, Zurique, 419-534 e Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003, 4:461-85. [0129] É proporcionado aqui um método de síntese de uma versão aciloximetila de um pró-fármaco por adaptação de um método da referência Sobolev et al., 2002, J. Org. Chem. 67:401-410. R51 é C1-C6 alquila. [0130] É proporcionado aqui um método de síntese de uma versão fosfono-oximetila de um pró-fármaco por adaptação de um método de Mantyla et al., 2004, J. Med. Chem. 47:188-195.[0131] É proporcionado aqui um método de síntese de uma versão alquiloximetila de um pró-fármaco R52 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila. Exemplos [0132] Os seguintes exemplos são apresentados com o propósito de ilustrar várias modalidades da invenção e não é pretendido que limitem a presente invenção de modo nenhum. Os presentes exemplos, juntamente com os métodos descritos aqui, são presentemente representativos de modalidades preferenciais, são exemplares, e não é pretendido que sejam limitações do escopo da invenção. Alterações nos mesmos e outros usos que estão abrangidos no espírito da invenção definida pelo escopo das reivindicações ocorrerão aos peritos na técnica. [0133] Nos exemplos embaixo bem como ao longo do pedido, as seguintes abreviaturas têm os significados seguintes. Se não forem definidos, os termos têm seus significados genericamente aceites.oC=graus CelsiusTA=Temperatura ambientemin=minuto(s)h=hora(s)?L=MicrolitromL=Mililitrommol=Milimoleeq=Equivalentemg=Miligramappm=Partes por milhãoatm=Pressão atmosféricaMS=Espectrometria de massaLC-MS=Cromatografia líquidaespectrometria de massaHPLC=Cromatografia líquida de alto desempenhoNMR=Ressonância magnética nuclear Sat.SaturadoMeOH=MetanolEtOH=EtanolEtOAc=Acetato de etilaEt3N=TrietilaminaACN=AcetonitrilaAc2O=Anidrido acéticoNa(OAc)3BH=Triacetoxi borohidreto de sódioPBr3=Tribrometo de fósforoPh3P=TrifenilfosfinaPh3PBr2=Dibrometo de trifenilfosfinaCBr4TetrabromometanoDMF=N, N-DimetilformamidaDCM=DiclorometanoLAH/ LiAlH4=Hidreto de lítio e alumínioTHF=TetrahidrofuranoDIBAL=Hidreto de di-isobutilalumínioDIAD=Azodicarboxilato de di-isopropilaDEAD=Azodicarboxilato de dietilaDIPEA=N,N-Di-isopropiletilaminaTf2O=Anidrido trifluorometanossulfônico (tríflico)Pd(dppf)Cl2=[1,1?-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II), complexo [0134] Preparação de 2-hidroxi-6-((5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzaldeído [0135] Etapa 1: A uma solução de 3-oxotetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (1,0 g, 5,81 mmol) em DCM (30 mL) adicionou-se DIPEA (1,22 mL, 6,97 mmol) e Tf2O (1,08 mL, 6,39 mmol) a -78 °C, então foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente por 2 horas, a solução foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila na forma de produto bruto (2 g). [0136] Etapa 2: A uma solução de 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (bruto da etapa 1) e 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,37 g, 5,82 mmol) em dioxano (20 mL) adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (430 mg, 0,58 mmol) e Na2CO3 (1,85 g, 17,46 mmol) em água (6 mL), a mistura foi desgaseificada com N2 por 5 minutos, e foi aquecida a 100 °C por 15 horas, após esfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 Saturado e salmoura, a camada orgânica foi combinada, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Hexanos/EtOAc=3:1), originando 5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (850 mg). [0137] Etapa 3: A uma solução de 5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (600 mg, 2,27 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se LiAlH4 (1 M em THF, 2,72 mL, 2,72 mmol) a -20 °C, a reação foi agitada a -20 °C por 30 minutos, e foi interrompida com NH4Cl Saturado, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos e concentrados, originando óleo bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc= 100:0 até 20:80), originando (5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metanol (500 mg). [0138] Etapa 4: A uma solução de (5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metanol (300 mg, 1,35 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se dibromotrifenilfosforano (630 mg, 1,35 mmol) à temperatura ambiente, após agitação por 30 minutos, foi diluída com DCM, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc= 4:1), originando 5-(4-(bromometil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-1-isopropil-1H-pirazol (360 mg). [0139] Etapa 5: A uma solução de 5-(4-(bromometil)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-1-isopropil-1H-pirazol (110 mg, 0,38 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (100 mg, 0,76 mmol) em DMF (6 mL) adicionou-se K2CO3 (110 mg, 0,76 mmol). Depois de agitada à temperatura ambiente por 1 hora, foi diluída com água e EtOAc, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=1:1), originando 2-hidroxi-6-((5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzaldeído (90 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? (ppm) 11,89 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 7,53 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,33(t, J=8,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,97 (t, J=5,2 Hz, 2H), 2,44 (s, 2H), 1,40 (d, J=6,4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 343,3 [M+H]+. [0140] Preparação de 2-[[1-acetil-5-(2-propan-2-ilpirazol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]metoxi]-6-hidroxibenzaldeído [0141] Etapa 1: A uma solução de cloridrato de (5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol (110 mg, 0,41 mmol) em DCM (2 mL) a 0 °C adicionou-se Et3N (0,12 mL, 0,82 mmol) e uma solução de Ac2O (0,04 mL, 0,41 mmol) em DCM (0,4 mL), depois de agitada por 15 minutos, foi diluída com NH4Cl Saturado e EtOAc, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc, as camada orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 Saturado, salmoura, foram secas em Na2SO4, e concentradas, originando 1-(4-(hidroximetil)-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona na forma de produto bruto. [0142] Etapa 2: A uma solução de 1-(4-(hidroximetil)-3-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona (88 mg, 0,41 mmol) em DCM (2 mL) adicionou-se SOCl2 (0,58 mL, 8,25 mmol). Depois de agitada à TA por 15 minutos, a mistura foi concentrada e seca sob alto vácuo, originando 1-(4-(clorometil)-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona na forma de produto bruto (80 mg). [0143] Etapa 3: A uma suspensão de K2CO3 (80 mg, 0,56 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (80 mg, 0,56 mmol) em DMF (2 mL) adicionou-se uma solução de 1-(4-(clorometil)-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ona (80 mg, 0,28 mmol) em DMF (2 mL), a mistura foi aquecida a 50 °C por 3 horas, foi esfriada para a temperatura ambiente, e foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc foram combinadas, lavadas com NaHCO3 Saturado, salmoura, foram secas em Na2SO4, e concentradas, originando óleo bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (eluiu com ACN/H2O), dando origem a 2-((1-acetil-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído (9 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, NMR mostra que existe rotâmero, foi relatado somente um conjunto de sinal) ? (ppm) 11,87 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,11(d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 384,3 [M+H]+ [0144] Preparação de 2-hidroxi-6-[[1-metil-5-(2-propan-2-ilpirazol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il]metoxi]benzaldeído [0145] Etapa 1: A um sólido de 4-(hidroximetil)-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de tert-butila (150 mg, 0,47 mmol) em um balão de fundo redondo adicionou-se HCl 4 N em dioxano (3 mL) à temperatura ambiente, e o sistema foi agitado por 1 hora, então a mistura foi concentrada e seca sob alto vácuo, originando (5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol na forma de sal de HCl (120 mg). [0146] Etapa 2: A uma solução de cloridrato de (5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol em ACN (3 mL) adicionou-se Et3N seguido de formalina. Depois de agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, adicionou-se Na(OAc)3BH e, passados mais 30 minutos, a mistura foi concentrada e passada por uma coluna curta de sílica gel, a coluna foi lavada com MeOH 10 % em CHCl3, e então o filtrado foi recolhido e concentrado, originando o produto bruto, que foi adicionalmente diluído com EtOAc, filtrado para descartar o sal de HCl de trietilamina, o filtrado foi concentrado de novo, originando (5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol (100 mg). [0147] Etapa 3: A uma solução de (5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metanol (100 mg, 0,42 mmol) em DCM (2,5 mL) adicionou-se SOCl2 (0,76 mL, 10,5 mmol) à temperatura ambiente e então foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura foi concentrada e diluída com tolueno e foi concentrada, seca sob alto vácuo, originando 4-(clorometil)-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina na forma de produto bruto. [0148] Etapa 4: A uma suspensão de K2CO3 (230 mg, 1,68 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (120 mg, 0,84 mmol) em DMF (2 mL) adicionou-se uma solução de 4-(clorometil)-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (110 mg, 0,42 mmol) em DMF (3 mL), a mistura foi aquecida a 50 °C por 4 horas, foi esfriada para a temperatura ambiente, e foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi combinada, lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca em Na2SO4, e foi concentrada, originando óleo bruto, que foi purificado por coluna (Hexano/EtOAc= 65:35 seguido de DCM/MeOH= 95:5), originando 2-hidroxi-6-((5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)metoxi)benzaldeído (44 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? (ppm) 11,89 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4 , 7,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J =1,6 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,52 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 356,3 [M+H]+. [0149] Os seguintes intermediários exemplares de anel A e anel B também podem ser incorporados nos compostos da invenção. [0150] Preparação de: [0151] Etapa 1: A uma solução de 3-oxopiperidino-1,4-dicarboxilato de 4-etila e 1-tert-butila (2,0 g, 7,37 mmol) em DCM (45 mL) adicionou-se DIPEA (1,54 mL, 8,84 mmol) e Tf2O (1,36 mL, 8,11 mmol) a -78 °C, então a temperatura foi aumentada até à temperatura ambiente e a solução foi agitada à TA por 1,5 horas, a mistura foi diluída com DCM (100 mL), a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidropiridino-1,4(2H)-dicarboxilato de 4-etila e 1-(tert-butila), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. [0152] Etapa 2: A uma solução de 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidropiridino-1,4(2H)-dicarboxilato de 4-etila e 1-tert-butila (1,49 g, 3,7 mmol) e ácido (1-isopropil-1H-pirazol-5-il)borónico (0,57 g, 3,7 mmol) em dioxano (10 mL) adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (0,27 g, 0,37 mmol) e uma solução de carbonato de sódio (1,18 g, 11,10) em água (3 mL), a mistura foi desgaseificada com N2 por 5 minutos, e foi aquecida a 100 °C por 15 horas, após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 Saturado e salmoura, a camada orgânica foi combinada, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Hexanos/EtOAc=3:1), originando o produto desejado 830 mg (62 %). [0153] Etapa 3: A uma solução de 5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridino-1,4(2H)-dicarboxilato de 4-etila e 1-(tert-butila) (450 mg, 1,24 mmol) em THF (6 mL) adicionou-se LiAlH4 (1 M em THF, 1,49 mL, 1,49 mmol) a -20 °C, a reação foi agitada a -20 °C por 30 minutos, e foi interrompida com NH4Cl Saturado, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos e concentrados, originando óleo bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc= 100:0 até 40:60), dando origem a 4-(hidroximetil)-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de tert-butila (370 mg, 91 %). [0154] Etapa 4: A uma solução de determinado 4-(hidroximetil)-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de tert-butila (25 mg, 0,08 mmol) em DCM (1 mL) adicionou-se aduto de trifenilfosfina bromo (40 mg, 0,09 mmol) à temperatura ambiente, após agitação por 30 minutos, foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna, dando origem a 4-(bromometil)-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de tert-butila (18 mg). [0155] Preparação de 2-hidroxi-6-[[cis-3-(2-propan-2-ilpirazol-3-il)oxan-4-il]metoxi]benzaldeído [0156] Etapa 1: A uma solução de 5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (100 mg, 0,38 mmol) em EtOH (2 mL) adicionou-se Pd/C (50 mg), então o sistema foi carregado com H2 (1 atm) e agitado à temperatura ambiente por 3 dias, Espectrometria de massa revela conversão de cerca de 50 %. À mistura adicionou-se então uma solução de NH4CO2H (200 mg) em água (2 mL) e mais Pd/C, e a mistura foi adicionalmente aquecida a 75 °C por 1,5 horas, depois de esfriada para a temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOH, pd/C foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado, originando óleo bruto, que foi diluído com CHCl3, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 Saturado, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=65:35), originando (±) (3S,4R)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (70 mg). [0157] Etapa 2: A uma solução de (±) (3S,4R)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (70 mg, 0,26 mmol) em THF (1,5 mL) a -15 °C adicionou-se solução 1 M de LiAH4 em THF (0,34 mL, 0,34 mmol) lentamente. Depois de agitada por 30 minutos, foi interrompida com NH4Cl Saturado; a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secas e concentradas, originando (±) (3S,4R)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol na forma de produto bruto (60 mg). [0158] Etapa 3: A uma solução de (±) ((3S, 4R)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (50 mg, 0,22 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (60 mg, 0,44 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se PPh3 (120 mg, 0,44 mmol) e DIAD (0,09 mL, 0,44 mmol) a 0 °C. Depois de agitada por 30 minutos, a solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=60:40), originando produto impuro, que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (eluiu com ACN/H2O), dando origem a (±) 2-hidroxi-6-(((3S,4R)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzaldeído (6 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? (ppm) 11,90 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,50 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,13 (dt, J = 11,2, 4,0 Hz, 1H), 3,95 (dd, J= 11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H), 3,65 (dt, J = 11,6, 3,2 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 334,3 [M+H]+. [0159] Etapa 5: A uma solução de 4-(bromometil)-5-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-3,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de tert-butila (18 mg, 0,05 mmol) e (10 mg, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) adiciona-se K2CO3 (14 mg, 0,1 mmol). Após agitação à temperatura ambiente por 1 hora, é diluída com água e EtOAc, a camada orgânica é separada, e a camada aquosa é extraída com EtOAc, a camada orgânica é combinada, lavada com salmoura, seca e concentrada, originando o produto bruto, que é purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=2:1). GBT902 [0160] GBT902- (±) 2-hidroxi-6-(((3S, 4S)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi sintetizado em três etapas, partindo de (±) (3S,4R)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etila. [0161] Etapa 1: A EtOH (2 mL) em um balão de fundo redondo adicionou-se NaH (dispersão a 65 % em óleo mineral, 60 mg, 1,36 mmol), após agitação por 5 minutos, adicionou-se à mistura uma solução de (±) (3S,4R)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (297 mg, 1,13 mmol) em EtOH. A mistura foi aquecida a 80 °C por 3 horas, foi esfriada e diluída com EtOAc e NH4Cl Saturado, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi combinada, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=2:1), dando origem a (3S,4S)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etila 190 mg. [0162] Etapa 2: A uma solução de (3S,4S)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etila (190 mg, 0,71 mmol) em THF (3 mL) a -20 °C adicionou-se LiAlH4 (1 M em THF, 0,89 mL, 0,89 mmol). Depois de agitada a -20 °C por 15 minutos, a reação foi interrompida com NH4Cl Saturado, extraída com EtOAc, a camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca e concentrada, originando ((3S,4S)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol na forma de produto bruto (160 mg). [0163] Etapa 3: A uma solução de ((3S,4S)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (160 mg, 0,71 mmol) em THF (2 mL) adicionou-se 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,15 g, 1,06 mmol) à temperatura ambiente, então foi esfriada para 0 °C e adicionou-se DIAD (0,20 mL, 1,06 mmol). Depois de agitada por 1 hora, a mistura foi concentrada e sujeita a cromatografia em coluna para (±) 2-hidroxi-6-(((3S, 4S)-3-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzaldeído 104 mg (Hexanos/EtOAc=100:0 até 65:35 até 55:45), originando 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,90 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 10,35 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,51 (dt, J = 2,0, 0,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,51 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 1,9, 0,4 Hz, 1H), 4,47 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 4,21 4,07 (m, 1H), 3,99 3,84 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H), 3,65 3,53 (m, 1H), 3,36 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,09 (td, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 2,29 2,21 (m, 1H), 1,95 1,85 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,33 1,21 (m, 3H). MS (M+H)+ encontrado para C19H24N2O4: 345,3. GBT906 [0164] GBT906 - Preparação de (S)-2-hidroxi-6-((1-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado a partir de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol e 5-iodo-1-isopropil-1H-pirazol de acordo com o esquema 1, etapas reacionais 3 e 4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,92 (s, 1H), 10,07 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,0, 0,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 5,91 5,81 (m, 1H), 4,70 4,55 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,75 (dddd, J = 7,6, 6,6, 5,5, 4,8 Hz, 1H), 3,48 3,37 (m, 1H), 2,94 (dt, J = 9,2, 7,2 Hz, 1H), 2,31 2,15 (m, 1H), 2,09 1,81 (m, 3H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS (M+H)+ encontrado para C18H23N3O3: 330,3. GBT918 [0165] GBT918 - Preparação de (S)-2-hidroxi-6-((1-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado a partir de cloridrato de (S)-piperidin-2-ilmetanol e 5-iodo-1-isopropil-1H-pirazol de acordo com o esquema 1, etapas reacionais 3 e 4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,88 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 10,31 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 7,28 (m, 1H), 6,49 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,84 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 3,87 3,75 (m, 2H), 3,17 (dq, J = 8,4, 3,8 Hz, 1H), 3,02 (dt, J = 11,8, 3,8 Hz, 1H), 2,75 (td, J = 11,2, 3,4 Hz, 1H), 2,03 1,86 (m, 2H), 1,71 (dddd, J = 16,8, 15,4, 11,8, 7,2 Hz, 3H), 1,59 1,45 (m, 1H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (M+H)+ encontrado para C19H25N3O3: 344,4. GBT919 [0166] GBT919- 2-hidroxi-6-((4-(2-metoxipiridin-3-il)-2,5-dihidrofuran-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi sintetizado de acordo com o esquema 2 em cinco etapas partindo de 4-oxotetrahidrofuran-3-carboxilato de etila usando as etapas reacionais 1, 2, 3, 4 e o método B. [0167] Etapa 1: A uma solução de 4-oxotetrahidrofuran-3-carboxilato de etila (1,13 g, 7,15 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se DIPEA (1,38 mL, 7,87 mmol) e Tf2O (1,20 mL, 7,15 mmol) a -78 °C, então foi aquecida até à temperatura ambiente e foi adicionalmente agitada por 15 horas, a mistura foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de etila na forma de produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação (2,3 g). [0168] Etapa 2: A uma solução de 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de etila (2,3 g) e ácido (2-metoxipiridin-3-il)borônico (1,09 g, 7,15 mmol) em Dioxano (20 mL) adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (530 mg, 0,72 mmol) e uma solução de Na2CO3 (2,27 g, 21,45 mmol) em água (10 mL), a mistura foi desgaseificada e aquecida a 100 °C por 15 horas, a solução foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, foi seca em MgSO4 e foi concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna, dando origem a 4-(2-metoxipiridin-3-il)-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de etila (1,1 g). [0169] Etapa 3: A uma solução de 4-(2-metoxipiridin-3-il)-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de etila (146 mg, 0,60 mmol) em THF (2 mL) a -20 °C adicionou-se LiAlH4 1 M em THF (0,72 mL, 0,72 mmol). Depois de agitada por 20 minutos, foi interrompida com NH4Cl Saturado, a mistura foi extraída com EtOAc (3X), as camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSO4 e foram concentradas, originando (4-(2-metoxipiridin-3-il)-2,5-dihidrofuran-3-il)metanol na forma de produto bruto (120 mg), que foi usado sem purificação na etapa seguinte. [0170] Etapa 4: A uma solução de (4-(2-metoxipiridin-3-il)-2,5-dihidrofuran-3-il)metanol (120 mg, 0,58 mmol) em DCM (2 mL) adicionou-se PPh3Br2 (300 mg, 0,72 mmol). Depois de agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, foi diluída com DCM e lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca em MgSO4 e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna, dando origem a 3-(4-(bromometil)-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-metoxipiridina (62 mg). [0171] Método B: A uma solução de 3-(4-(bromometil)-2,5-dihidrofuran-3-il)-2-metoxipiridina (62 mg, 0,22 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (60 mg, 0,44 mmol) em DMF (1 mL) adicionou-se K2CO3 (90 mg, 0,66 mmol). Depois de agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, à mistura adicionou-se água, foi extraída com EtOAc (3X), as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna, dando origem a 2-hidroxi-6-((4-(2-metoxipiridin-3-il)-2,5-dihidrofuran-3-il)metoxi)benzaldeído (47 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,93 (s, 1H), 10,20 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 6,87 (m, 1H), 6,52 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 5,00 (ddq, J = 4,9, 2,2, 1,2 Hz, 2H), 4,97 4,90 (m, 2H), 4,73 4,67 (m, 2H), 3,94 (s, 3H). MS(M-H) encontrado para C18H17NO5: 326,2. GBT928 [0172] GBT928- 2-hidroxi-6-(((3S,4S)-4-(2-metoxipiridin-3-il)tetrahidrofuran-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi sintetizado em três etapas de acordo com o esquema 2 partindo de 4-(2-metoxipiridin-3-il)-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de etila usando as etapas reacionais 5, 6 e o método A. [0173] Etapa 5: A uma solução de 4-(2-metoxipiridin-3-il)-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de etila (500 mg, 1 mmol) em EtOH (3 mL) adicionou-se Pd/C (50 mg), com carga de H2 (1 atm). Depois de agitada por 24 horas, o Pd/C foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna, dando origem a (±) (3S,4S)-4-(2-metoxipiridin-3-il)tetrahidrofuran-3-carboxilato de etila (140 mg) e (±) (3R,4S)-4-(2-metoxipiridin-3-il)tetrahidrofuran-3-carboxilato de etila (100 mg). [0174] Etapa 6: A uma solução de (3S,4S)-4-(2-metoxipiridin-3-il)tetrahidrofuran-3-carboxilato de etila (140 mg) em THF (2 mL) adicionou-se LiAlH4 em THF a -20 °C, então passados 30 minutos, foi interrompida com NH4Cl Saturado, foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas, originando ((3R,4S)-4-(2-metoxipiridin-3-il)tetrahidrofuran-3-il)metanol na forma de óleo bruto 120 mg. [0175] Método A: A uma solução de ((3R,4S)-4-(2-metoxipiridin-3-il)tetrahidrofuran-3-il)metanol (120 mg, 0,57 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,10 g, 0,71 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se PPh3 (0,22 g, 0,85 mmol) e DIAD (0,17 mL, 0,85 mmol) à temperatura ambiente, depois de agitada por 1 hora, foi concentrada, originando óleo bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna seguido de HPLC preparativa, originando 2-hidroxi-6-(((3S,4S)-4-(2-metoxipiridin-3-il)tetrahidrofuran-3-il)metoxi)benzaldeído 6 mg. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,90 (s, 1H), 10,12 (t, J = 0,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 7,3, 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 7,4, 5,0, 0,5 Hz, 1H), 6,46 (dq, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,23 4,12 (m, 3H), 3,92 (d, J = 0,4 Hz, 3H), 3,90 3,77 (m, 3H), 3,65 (dd, J = 9,3, 7,7 Hz, 1H), 3,20 (qt, J = 7,6, 6,2 Hz, 1H). MS encontrado para C18H19NO5: 330,3. GBT929 [0176] GBT929- 2-hidroxi-6-((4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2,5-dihidrofuran-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi sintetizado de acordo com o esquema 2 em quatro etapas partindo de 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de etila usando as etapas reacionais 2, 3, 4 e o método B. [0177] Etapa 2: A uma solução de 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de etila (2,76 g, 9,5 mmol) e 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,24 g, 9,50 mmol) em Dioxano (20 mL) adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (700 mg, 0,95 mmol) e uma solução de Na2CO3 (3,02 g, 28,50 mmol) em água (10 mL), a mistura foi desgaseificada e aquecida a 100 °C por 15 horas, a solução foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, foi seca em MgSO4 e foi concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (hexanos/EtOAc=3:1), dando origem a 4-(2-metoxipiridin-3-il)-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de etila (900 mg). [0178] Etapa 3: A uma solução de 4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de etila (250 mg, 1 mmol) em THF (3 mL) a -20 °C adicionou-se LiAlH4 (1 M em THF, 1,2 mL, 1,2 mmol). Depois de agitada por 20 minutos, foi interrompida com NH4Cl Saturado e foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, foram secas em MgSO4 e concentradas, originando (4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2,5-dihidrofuran-3-il)metanol na forma de produto bruto (210 mg). [0179] Etapa 4: A uma solução de (4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2,5-dihidrofuran-3-il)metanol (210 mg, 1 mmol) em DCM (3 mL) adicionou-se PPh3Br2 (420 mg, 1 mmol) à temperatura ambiente, depois de agitada por 20 minutos, foi diluída com DCM, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca em MgSO4 e foi concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (Hexanos/EtOAc=3:1), dando origem a 5-(4-(bromometil)-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-isopropil-1H-pirazol (110 mg). [0180] Método B: A uma solução de 5-(4-(bromometil)-2,5-dihidrofuran-3-il)-1-isopropil-1H-pirazol (110 mg, 0,41 mmol) em DMF (2 mL) adicionou-se K2CO3 (170 mg, 1,23 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,11 g, 0,82 mmol) à temperatura ambiente, depois de agitada por 30 minutos, foi diluída com água e EtOAc, a camada de EtOAc foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=2:1), dando origem a 2-hidroxi-6-((4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2,5-dihidrofuran-3-il)metoxi)benzaldeído (101 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,93 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 10,23 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,5, 1H), 6,55 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,97 (dt, J = 4,9, 3,3 Hz, 2H), 4,93 4,86 (m, 2H), 4,70 4,65 (m, 2H), 4,44 4,32 (m, 1H), 1,67 1,41 (m, 6H). MS encontrado para C18H20N2O4: 329,3. GBT932 [0181] GBT932- 2-hidroxi-6-(((3S,4R)-4-(2-metoxipiridin-3-il)tetrahidrofuran-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi sintetizado em duas etapas partindo de (3S,4S)-4-(2-metoxipiridin-3-il)tetrahidrofuran-3-carboxilato de etila usando a etapa reacional 6 e o método A. [0182] Etapa 6: A uma solução de (3S,4S)-4-(2-metoxipiridin-3-il)tetrahidrofuran-3-carboxilato de etila (100 mg, 0,40 mmol) em THF (2 mL) adicionou-se LiAlH4 (1 M em THF, 0,48 mL, 0,48 mmol) a -20 °C, depois de agitada por 30 minutos, foi interrompida com NH4Cl Saturado, extraída com EtOAc, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em MgSO4, e foram concentradas, originando ((3S,4S)-4-(2-metoxipiridin-3-il)tetrahidrofuran-3-il)metanol na forma de óleo bruto 80 mg. [0183] Método A: A uma solução de ((3R,4S)-4-(2-metoxipiridin-3-il)tetrahidrofuran-3-il)metanol (80 mg, 0,40 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,07 g, 0,52 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se PPh3 (0,16 g, 0,60 mmol) e DIAD (0,12 mL, 0,60 mmol) à temperatura ambiente, depois de agitada por 1 hora, foi concentrada, originando óleo bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna, dando origem a 2-hidroxi-6-(((3S,4R)-4-(2-metoxipiridin-3-il)tetrahidrofuran-3-il)metoxi)benzaldeído 20 mg. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,93 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 10,13 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 5,0, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 7,3, 1,8, 0,5 Hz, 1H), 7,43 7,32 (m, 1H), 6,93 6,83 (m, 1H), 6,52 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,20 (ddd, J = 8,7, 7,6, 5,2 Hz, 2H), 4,14 4,03 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 3,80 (m, 2H), 3,52 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,93 (dq, J = 7,4, 6,6 Hz, 1H). MS encontrado para C18H19NO5: 330,3. GBT947 [0184] GBT947- 2-hidroxi-6-(((3S,4S)-4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidrofuran-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi sintetizado de acordo com o esquema 2 em três etapas partindo de 4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de etila usando as etapas reacionais 5, 6 e o método A. [0185] Etapa 5: A uma solução de 4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2,5-dihidrofuran-3-carboxilato de etila (325 mg, 1,32 mmol) em EtOH (4 mL) adicionou-se Pd/C (150 mg), então o sistema foi carregado com H2 (1 atm) e depois foi agitado à temperatura ambiente por 3 horas, o balão de H2 foi removido e à mistura adicionou-se NH4CO2H em água (1 mL) e foi aquecida a 75 °C por 3 horas, a mistura foi esfriada e diluída com EtOAc e água, a camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, foram secas em MgSO4 e concentradas, originando óleo bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=60:40), dando origem a (3S,4S)-4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidrofuran-3-carboxilato de etila (216 mg). [0186] Etapa 6: A uma solução de (4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2,5-dihidrofuran-3-il)metanol (216 mg, 0,87 mmol) em THF (4 mL) a -20 °C adicionou-se LiAlH4 (1 M em THF, 1,04 mL, 1,04 mmol). Depois de agitada por 20 minutos, foi interrompida com NH4Cl Saturado, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas, originando ((3R,4S)-4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidrofuran-3-il)metanol na forma de óleo bruto (180 mg). [0187] Método A; A uma solução de ((3R,4S)-4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidrofuran-3-il)metanol (180 mg, 0,86 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (150 mg, 1,12 mmol) em THF (1,6 mL) adicionou-se PPh3 (340 mg, 1,29 mmol) e DIAD (0,25 mL, 1,29 mmol) a 0 °C, então o sistema foi agitado à temperatura ambiente por 1 hora, e foi concentrado e purificado por coluna (Hexanos/EtOAc = 60:40), originando 2-hidroxi-6-(((3S,4S)-4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)tetrahidrofuran-3-il)metoxi)benzaldeído 82 mg. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,88 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 10,27 (t, J = 0,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,5, 1H), 6,51 (dq, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 6,10 (ddt, J = 5,4, 3,5, 0,6 Hz, 1H), 4,53 (h, J = 6,5 Hz, 1H), 4,29 4,22 (m, 1H), 4,19 (dd, J = 8,9, 7,1 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 3,79 3,69 (m, 2H), 3,60 (dd, J = 9,3, 6,2 Hz, 1H), 3,02 (dtd, J = 13,6, 7,7, 6,1 Hz, 2H), 1,46 (dd, J = 14,1, 6,6 Hz, 6H). MS encontrado para C18H22N2O4: 331,3. GBT966 [0188] GBT966- 2-hidroxi-6-((4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi sintetizado em cinco etapas partindo de oxan-4-ona. [0189] Etapa 1: Em um balão de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solução de oxan-4-ona (5,0 g, 49,94 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (60 mL). Tal foi seguido da adição de LDA (preparado de novo a partir de di-isopropilamina e BuLi) (1,20 equiv) gota a gota com agitação a -78 oC. A mistura foi agitada por 1 hora a 0 oC. Então adicionou-se à reação HMPA (9,8 g, 54,69 mmol, 1,10 equiv) gota a gota a -78 oC. A mistura foi agitada por mais 15 minutos à mesma temperatura. Então adicionou-se à reação 2-etoxi-2-oxoacetonitrila (5 g, 50,46 mmol, 1,01 equiv) gota a gota a -78 oC. A solução resultante foi agitada por 2 horas a 0oC, e então foi interrompida com 50 mL de água. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, e então foi extraída com EA (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x80 mL de água e 1x80 mL de salmoura, foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:30) como eluente, dando origem a 1,82 g (21 %) de 4-oxo-oxano-3-carboxilato de etila na forma de um óleo incolor. [0190] Etapa 2: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de etila (570 mg, 3,31 mmol, 1,00 equiv) e DIEA (2,5 mL, 5,00 equiv) em diclorometano (20 mL). Adicionou-se à reação Tf2O (1,0 mL, 2,00 equiv) gota a gota a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 1 hora a 0 oC e por mais 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi então interrompida pela adição de 20 mL de água. A solução resultante foi extraída com 2x40 mL de acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x20 mL de água e 1x20 mL de salmoura, foram secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:25) como eluente, dando origem a 0,67 g (67 %) de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de etila na forma de um óleo amarelo claro. [0191] Etapa 3: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 4-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de etila (540 mg, 1,77 mmol, 1,00 equiv), 1-(propan-2-il)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (543 mg, 2,30 mmol, 1,30 equiv) em uma mistura de solventes de tolueno (15,0 mL), solução aquosa de carbonato de sódio (2 M) (5,0 mL) e etanol (5,0 mL). Tal foi seguido da adição de Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (115 mg, 0,08 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 horas a 100 oC sob N2. A reação foi então interrompida com 15 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 mL de água e 1x50 mL de salmoura. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:15-1:6) como eluente, dando origem a 372 mg (79 %) de 4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de etila na forma de um óleo amarelo claro. [0192] Etapa 4: Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solução de 4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de etila (234 mg, 0,89 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (15 mL). Tal foi seguido da adição de LAH (51 mg, 1,34 mmol, 1,52 equiv) a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 1 hora a 0 oC. A reação foi então interrompida pela adição de 10 mL de hidróxido de sódio aquoso 2,5 M. A solução resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 1x20 mL de água e 1x20 mL de salmoura. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (2:3) como eluente, dando origem a 124 mg (63 %) de [4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metanol na forma de um óleo incolor. [0193] Etapa 5: Em um balão de fundo redondo de 25 mL, foi colocada uma solução de [4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metanol (124 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv), 2,6-dihidroxibenzaldeído (116 mg, 0,84 mmol, 1,50 equiv), e PPh3 (220 mg, 0,84 mmol, 1,50 equiv), em tetrahidrofurano (10 mL). Tal foi seguido da adição de DIAD (170 mg, 0,84 mmol, 1,50 equiv) gota a gota com agitação a 0 oC. A solução resultante foi agitada por 30 minutos a 0 oC e por mais 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi então interrompida pela adição de 10 mL de água. A solução resultante foi extraída com 3x25 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas. A mistura resultante foi lavada com 2x60 mL de água e 1x40 mL de salmoura. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:10-1:7) como eluente. O produto bruto foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (Prep-HPLC-010): Coluna, Coluna SunFire Prep C18 OBD, 5 um, 19*150 mm; fase móvel, água com TFA 0,05 % e MeCN (42,0 % de MeCN até 55,0 % em 8 minutos, até 95,0 % em 2 minutos, diminuindo para 42,0 % em 2 minutos); Detector, Waters2545 UvDector 254&220nm. Tal proporcionou 68 mg (36 %) de 2-hidroxi-6-([4-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metoxi)benzaldeído na forma de um sólido amarelo claro. 1HRMN (400MHz, CDCl3, ppm): 11,90 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,44-4,40 (m, 5H), 3,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 2H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 6H); MS (ES, m/z:) 343,2 [M+1]+ GBT999 [0194] GBT999- Preparação de (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-metoxipiridin-3-il)-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído [0195] O composto foi preparado a partir de (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona e 3-iodo-2-metoxipiridina de acordo com o esquema 1, etapas reacionais 3 e 4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,91 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 9,85 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,16 8,09 (m, 1H), 7,56 7,49 (m, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,8, 8,1, 0,4 Hz, 1H), 6,99 6,90 (m, 1H), 6,53 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,67 (dtd, J = 8,5, 4,9, 3,7 Hz, 1H), 4,07 3,95 (m, 2H), 3,93 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 2,76 2,56 (m, 2H), 2,50 (dddd, J = 13,0, 9,5, 8,4, 7,4 Hz, 1H), 2,20 2,04 (m, 1H). MS encontrado para C18H18N2O5: 343,3. GBT1000 [0196] GBT1000 - Preparação de (S)-2-hidroxi-6-((1-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado a partir de (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona e 5-iodo-1-isopropil-1H-pirazol de acordo com o esquema 1, etapas reacionais 3 e 4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,92 (s, 1H), 10,13 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,34 4,19 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 10,0, 3,4 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1H), 2,79 2,60 (m, 2H), 2,52 (dddd, J = 13,3, 9,7, 8,4, 7,0 Hz, 1H), 2,28 (dddd, J = 13,3, 9,9, 6,8, 5,4 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS encontrado para C18H21N3O4: 344,3. GBT1042 [0197] GBT1042 - Preparação de (S)-2-hidroxi-6-((4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)morfolin-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado a partir de (R)-3-(hidroximetil)morfolino-4-carboxilato de tert-butila e 3-iodo-2-metoxipiridina de acordo com o esquema 1, etapas reacionais 1, 3 e 4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,88 (s, 1H), 10,26 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 7,28 (m, 1H), 6,51 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,79 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,10 (ddd, J = 11,4, 3,4, 0,7 Hz, 1H), 3,98 3,86 (m, 3H), 3,86 3,73 (m, 2H), 3,42 3,32 (m, 1H), 3,04 2,91 (m, 2H), 1,52 1,37 (m, 3H), 1,33 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS encontrado para C18H23N3O4: 346,3. GBT1059 [0198] GBT1059- Preparação de (S)-2-hidroxi-6-((5-oxo-1-(piridin-3-il)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi preparado a partir de (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona e 3-iodopiridina de acordo com o esquema 1, etapas reacionais 3 e 4. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 11,88 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 2,7, 0,7 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,3, 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,39 7,28 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 6,22 (dt, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 4,72 (dq, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H), 4,19 4,05 (m, 2H), 2,84 2,61 (m, 2H), 2,54 (ddt, J = 13,2, 10,0, 8,3 Hz, 1H), 2,22 (dddd, J = 13,5, 9,9, 4,9, 3,7 Hz, 1H). MS encontrado para C17H16N2O4: 313,3. GBT1060 [0199] GBT1060- 2-hidroxi-6-((4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)metoxi)benzaldeído. O composto foi sintetizado em 7 etapas de acordo com um esquema 2 modificado partindo de 4-oxopirrolidino-1,3-dicarboxilato de 3-etila e 1-tert-butila. [0200] Etapas 1&2: A uma solução de 4-oxopirrolidino-1,3-dicarboxilato de 3-etila e 1-tert-butila (1,49 g, 5,81 mmol) em DCM (15 mL) a -78 °C adicionou-se DIPEA (1,22 mL) e Tf2O (1,08 mL), então foi aquecida para a temperatura ambiente e foi adicionalmente agitada por 2 horas, a mistura foi diluída com mais DCM, a camada de DCM foi lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca em MgSO4 e concentrada, originando triflato bruto. A uma solução deste triflato bruto em Dioxano (15 mL) adicionou-se 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,37 g, 5,81 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,42 g, 0,58 mmol) e uma solução de Na2CO3 (1,23 g, 11,62 mmol) em água (5 mL). Depois de aquecida a 100 °C por 15 horas, a solução foi diluída com EtOAc, a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, foi seca em MgSO4 e foi concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna, dando origem a 4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirrol-1,3(2H,5H)-dicarboxilato de etila 3-etila e 1-tert-butila (0,59 g). [0201] Etapa 3: A uma solução de 4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirrol-1,3(2H,5H)-dicarboxilato de 3-etila e 1-tert-butila (590 mg, 1,69 mmol) em THF (6 mL) a -20 °C adicionou-se LiAlH4 1 M em THF (2,03 mL, 2,03 mmol). Depois de agitada por 20 minutos, foi interrompida com NH4Cl Saturado, a mistura foi extraída com EtOAc (3X), as camadas orgânicas foram combinadas, foram secas em MgSO4 e concentradas, originando 3-(hidroximetil)-4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de tert-butila na forma de produto bruto, que foi usado sem purificação na etapa seguinte. [0202] Etapas 4a&4: A uma suspensão de (4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)metanol (200 mg, 0,96 mmol) em AcCN (2 mL) adicionou-se TEA (0,14 mL, 0,96 mmol) e solução aquosa de HCHO (0,24 g). Depois de agitada por 30 minutos, adicionou-se NaB(OAc)3H (0,41 g, 1,92 mmol). Passados mais 15 minutos, foi filtrada e o filtrado foi concentrado, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (DCM/MeOH=100:0 até 80:20), dando origem a (4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)metanol (170 mg). A uma solução de 4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)metanol em DCM (3 mL) adicionou-se SOCl2 (0,2 mL) a 0 °C, depois de agitada por 30 minutos, foi então concentrada, originando 5-(4-(clorometil)-1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1-isopropil-1H-pirazol na forma de sal de HCl bruto (140 mg). [0203] Método B: A uma solução de 5-(4-(clorometil)-1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1-isopropil-1H-pirazol (140 mg, 0,60 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (170 mg, 1,20 mmol) em DMF (3 mL) adicionou-se K2CO3 (330 mg, 2,4 mmol). Depois de agitada a 50 °C por 30 minutos, adicionou-se água à mistura, foi extraída com EtOAc (3X), as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas, originando o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa, dando origem a 2-hidroxi-6-((4-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)metoxi)benzaldeído (6 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) ? 10,26 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,47 4,33 (m, 1H), 3,98 3,88 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (M+H) encontrado para C19H23N3O3: 342,2. [0204] A partir do anteriormente exposto será apreciado que, apesar de modalidades específicas da invenção terem sido descritas aqui para propósitos de ilustração, podem ser feitas várias modificações sem abandonar o espírito e escopo da invenção. [0205] Ao longo da descrição desta invenção, são referidos vários pedidos e publicações de patentes, cada um dos quais é aqui incorporado a título de referência na sua totalidade. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da Fórmula (A): (A) ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que o anel A é um heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo até 3 átomos de anel N, O, e/ou S, e formas oxidadas de átomos N e/ou S; em que o anel A está ? ou ? substituído relativamente ao substituinte Y; o anel B é um C6-C10 arila ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; cada Y e Z é independentemente CR10R11, O, S, SO, SO2, ou NR12; cada R10 e R11 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila, opcionalmente substituído com halo, OH, ou alcoxi, ou CR10R11 é C=O; R12 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; desde que, se um de Y e Z for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e desde que Y e Z não sejam ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; o anel C é C6-C10 arila, opcionalmente substituído; V1 e V2 independentemente são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83, ou CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; e R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído. 2. O composto de acordo com a reivindicação 1, em que V1 e V2, independentemente, são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula: em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, e em que as variáveis restantes são definidas tal como na reivindicação 1. 3. O composto de acordo com a reivindicação 2, da fórmula (I'): (I') em que R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou uma fração de pró-fármaco R, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; R6 é um substituinte que é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 S(O)-, C1-C6 S(O)2-, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; ou R6 é cicloalquila ou heterociclo de 4-10 membros substituído com uma fração RRN- em que cada R é independentemente C1-C6 alquila ou hidrogênio; e p é 0, 1, 2, ou 3; e as variáveis restantes são definidas tal como na reivindicação 2. 4. O composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que o composto é da Fórmula IA, IB ou IC:; ; ou IA IB ; IC em que é um heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído como definido na reivindicação 2, R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou uma fração de pró-fármaco R, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; R6 é um substituinte que é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 S(O)-, C1-C6 S(O)2-, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; ou R6 é cicloalquila ou heterociclo de 4-10 membros substituído com uma fração RRN- em que cada R é independentemente C1-C6 alquila ou hidrogênio; e p é 0, 1, 2, ou 3; e as variáveis restantes são definidas tal como na reivindicação 2. 5. O composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que o anel A está substituído com 1-3: halo, C1-C6 alquila, e/ou C1-C6 alcoxi, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo. 6. O composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que o anel B está substituído com 1-3: halo, C1-C6 alquila, COR15, e/ou COOR15; e R15 é C1-C6 alquila, C6-C10 arila, heteroarila de 5-10 membros ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que o alquila, arila, heteroarila ou heterociclila está opcionalmente substituído. 7. O composto de de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, em que Y-Z é CH2O-, CH2CH2-, CONH- ou NHCO-, em que o lado direito do substituinte é unido ao anel arila substituído ou fenila substituído. 8. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que o composto é selecionado do grupo consistindo de;;;;;;;;;;;;;; e; ou um respectivo N óxido, em que Y e Z são definidos tal como na reivindicação 2; x é 0, 1, ou 2; R14 é C1-C6 alquila, COR15, ou COOR15; e R15 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N e/ou S e/ou formas oxidadas de N e S. 9. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que o composto é selecionado do grupo consistindo de;;;;;;;;;;;;;; e; ou um respectivo N óxido, em que x é 0, 1, ou 2; R14 é C1-C6 alquila, COR15, ou COOR15; e R15 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S. 10. Um composto selecionado do grupo consistindo de:;;;;;;;;;;;; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;; ; e ; ou um respectivo N óxido, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada. 11. Uma composição compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. 12. Um método para aumentar a afinidade para oxigênio de hemoglobina S em um sujeito, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 ou da composição de acordo com a reivindicação 11. 13. Um método para tratar deficiência de oxigênio associada a anemia de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 ou da composição de acordo com a reivindicação 11. RESUMO DA REVELAÇÃOPatente de invenção para "COMPOSTOS E SEUS USOS PARA A MODULAÇÃO DE HEMOGLOBINA" São proporcionados aqui compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores de hemoglobina, métodos e intermediários para a sua preparação, e métodos para o seu uso no tratamento de distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular.WO 2014/1502891/95PCT/US2014/022846 WO 2014/15028911/11PCT/US2014/022846 WO 2014/1502891/1PCT/US2014/022846