COMPOSIÇÃO FARMAC~EUTICA PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS.

Classificação IPC

Prioridades unionistas

Resumo técnico

TRATAMENTO DE DISTÃRBIOS RESPIRATÃRIOS. Os inventores foram surpreendido por observas que ibuprofeno, quando administrado oralmente em um excipiente lipofílico (isto é óleo de oliva, óleo de colza ou óleo de linhaça) significantemente melhorou sobrevivência nos ratos desafiados com influenza (ver Figuras 3 e 4), considerando a mesma dose de ibuprofeno administrada intraperitonealmente mostrou no positive (ver Figuras 1 e 2). Os resultados encorajadores do estudo de ratos in vivo descritos nos Exemplos claramente demonstram que os ratos infectados com a H1N1 vírus podem ser efetivamente tratados por administração de um simples dose oral dose de ibuprofeno presente em uma formulação oleosa. Por isso, qualquer NSAID, quando formulado em um transportador tendo uma concentração alta de lipídeo, e administrado oralmente, resultará em uma biodisponibilidade muito mais alta no pulmão comparado com entrega intraperitoneal ou entrega oral usando um transportador não lipídio. Que isto é verdade é claramente demonstrado na Figura 6, que mostra a concentração de ibuprofen nos pulmões de ratos oralmente administrado com a composição baseada em lipídeo da invenção é que é 8 vezes mais alta nos pulmões de ratos que receberam uma dose oral de profeno presente em um normal (isto é transportador não baseado em lipídeo). Embora não desejando ser ligado por qualquer teoria, os inventores acreditam que este aumento dramático na biodisponibilidade é alcançado porque droga/formulação de lipídio é engolida, misturados com bile no estômago, e forma óleo/NSAID micelas. Este óleo/NSAID micelas são então acreditados para ser absorvido por células epitelial do intestino proximal e convertido em quilomicrons, que são então liberada dentro do sistema linfático, transportado primeiro para a vasculatura venosa central, e então rapidamente para o coração, que bombeia o venosa sangue rico em NSAID eventualmente para o pulmão. Como um resulto, o NSAID é entregue em concentrações muito altas de sangue oxigenado diretamente para o pulmão aumentar sua biodisponibilidade para o site de tratamento. Claramente, alcança alta concentração do NSAID, tais como profeno, no pulmão (isto é vezes maior) será particularmente vantajoso, quando do tratamento de distúrbios respiratórios, por exemplo estes causados por infecções virais. Como discutido em "Baumgarth e Kelso supra", citocinas Thl são chaves para patofisiológicas em cima de reativa resposta inflamatória no pulmão, to microbial patógenos. Um mecanismo importante para que IFN-Gama e TNEF- produza seus efeitos inflamatórios é por estimulação síntese de prostaglandina. Melhora de função de prostaglandina resulta em vasoconstrição, edema e quimiotaxia de neutrófilo no pulmão inflamado, que são muito importante na patogênese de indicações inflamatórias pulmonares severas como pneumonia. Deste modo, terapias que reduzem secreção de prostaglandina, tais como a administração de profeno na formulação oleosa da invenção, como descrito neste documento, a uma concentração terapêutica suficiente, prevenirá a jusante das consequências iniciais de Thl de pneumonia microbiana. Os inventores ficaram muito surpresos ao observar os dados de pequena erosão de intestino para a altas concentrações de BC1054 que foram testados, mostrado na Figura 5, e acreditam que isto pode ser explicado pelo fato que a formulação da invenção é capaz de inibir secreção de prostaglandina e atividade. além disso, também é postulado que o alto componente lipídio na formulação da invenção provê uma barreira protetora física contra os efeitos da erosão do NSAID. Deste modo, os inventores acreditam que a composição da invenção, não só aumenta biodisponibilidade do NSAID (exemplo profeno) no pulmão, possível via a rota de quilomícron, mas também previne erosão do intestino, até mesmo a doses altas (isto é doses humanas equivalentes de 7g/dia e 14g/dia) por formando uma barreira física para a mucosa gástrica. Vantajosamente, BC1054 pode por esta razão ser administrado para pacientes requerendo tratamento com doses altas de profeno (exemplo fibroses cística) e evite os danosos efeitos colaterais de erosão de intestino, significando que a composição pode ser dada por período de tempo para pacientes que seria caso contrário suscetível a este efeito colateral. Existe por esta razão uma "janela de terapia de ingurgitamento", isto é uma grande distância entre a dose de droga que é efetiva e a dose que é tóxica. Naturalmente, os inventores claramente mostraram que o transportador de lipídeo/álcool pode ser combinado com qualquer NSAID para produzir uma composição supra analgésica, em que altos efeitos analgésicos podem ser realizados, enquanto evitam ou pelo menos reduzem o risco que o paciente sofrerá do efeito colateral de erosão do intestino.