ANTAGONISTA RECEPTORES DE ENDOTELINA

IPC Classification

Priority claims

Abstract

Patente de Invenção "ANTAGONISTAS RECEPTORES DE ENDOTELINA", compreendendo um composto da Fórmula da Fig I, onde R~ 1~ é -X(CH~ 2~)~ nÃr ou -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~, ou (Fórmula c); R~ 2~ é hidrogênio, Ar ou (c); P~ 1~ é -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~; P~ 2~ é -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~, ou -XR~ 9~Y; R~ 3~ e R~ 5~ são independentemente hidrogênio, R~ 11~, OH, C~ 1-8ãlkoxi, S(O)~ q~R~ 11~, N(R~ 6~)~ 2~, Br, F. I, Cl, CF~ 3~, NHCOR~ 6~, -R~ 11~CO~ 2~R~ 7~, -XR~ 9~-Y ou -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~ onde os grupos de metileno de -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~ podem ser substituídos ou não por um ou mais dos grupos de -(CH~ 2~)~ nÃr; R~ 4~ é hidrogênio, R~ 11~, OH, C~ 1-5ãlcoxi, S(O)~ q~R~ 11~, N(R~ 6~)~ 2~, -X(R~ 11~), Br, F, I, Cl ou NHCOR~ 6~ onde o C~ 1-5ãlcoxi pode ser substituído ou não por OH, metóxi ou halogênio; R~ 6~ é hidrogênio ou C~ 1-4ãlquil, independentemente; R~ 7~ é hidrogênio, C~ 1-6ãlquil ou (CH~ 2~)~ nÃr, independentemente; R~ 8~ é hidrogênio, R~ 11~, CO~ 2~R~ 7~, PO~ 3~H~ 2~, P(O)(OH)R~ 7~, CN, -C(O)N(R~ 6~)~ 2~, tetrazol ou OR~ 6~; R~ 9~ é C~ 1-10ãlquil, C~ 2-10ãlquenil ou fenil, todos os quais podendo ser ou não substituídos por um ou mais entre OH, N(R~ 6~)~ 2~, COOH, halogênio ou XC~ 1-5ãlquil; R~ 10~ é R~ 3~ ou R~ 4~; R~ 11~ é C~ 1-8ãlquil, C~ 2-8ãlquenil, C~ 2-8ãlquinil, todos os quais podendo ser substituídos ou não por um ou mais entre OH, CH~ 2ÕH, N(R~ 6~)~ 2~ ou halogênio; X é (CH~ 2~)~ n~, O, NR~ 6~ ou S(O)~ 2~; Y é CH~ 3~ ou X(CH~ 2~)~ nÃr; Ar é Fórmulas (a) (b); naftil, indolil, piridil, tienil, oxazolidinil, oxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, isoxazolil, oxadiazolil tiadiazolil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirrolil ou pirimidil; todas as quais podendo ser substituídas ou não por um ou mais dos grupos R~ 3~ ou R~ 4~; A é C=O, ou (C(R~ 6~)~ 2~)~ m~; B é -CH~ 2~- ou -O-; Z~ 1~ e Z~ 2~ são independentemente hidrogênio, C~ 1-8ãlquil, C~ 2-8ãlquenil, C~ 2-8ãlquinil, OH, C~ 1-8ãlcoxi, S(O)~ q~C~ 1-8ãlquil, N(R~ 6~)~ 2~ Br, F, I, Cl, NHCOR~ 6~, -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~, fenil, benzil ou C~ 3-6~cicloalquil, onde o C~ 1-8ãlquil, C~ 2-8ãlquenil ou C~ 2-8ãlquinil podem ser opcionalmente substituídos por COOH, OH, CO(CH~ 2~)~ m~CH~ 3~CO(CH~ 2~)~ m~CH~ 3~, CO(CH~ 2~)~ n~CH~ 2~N(R~ 6~)~ 2~, ou halogênio; ou Z~ 1~ e Z~ 2~ juntos podem ser -O-A-O- em carbonos contíguos; Z~ 3~ é Z~ 1~ ou XR~ 9~Y; q é zero, um ou dois; n é um integral de 0 a seis; m é 1, 2 ou 3; e as linhas ponteadas indicam a presença opcional de um vínculo duplo; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; ficando estabelecido que: R~ 2~ não é hidrogênio quando X for S(O)~ q~; quando o vínculo duplo opcional estiver presente existe apenas um R~ 10~ e não há P~ 1~; o composto da Fórmula I não é (1RS)-1,3-difenilindeno-2-ácido carboxílico; (cis,cis)-1RS,3SR)-1,3-difenilindano-2-ácido carboxílico; (1RS)-3- (-Metil-1-fenil-(1H)-ind-2-en-1-il)ácido propiônico; ou (1RS)-2(1,3-difenil-(1H)-ind-2-en-2-il)ácido etanóico. Um composto caracterizado pelo fato de que R~ 1~ é X(CH~ 2~)~ nÃr, dihidrobenzofuranol, benzodioxanil, ciclohexil ou C~ 1-4ãlquil; R~ 2~ é uma metade da Fórmula (a) ou (b), C~ 1-4ãlquil, indolil ou hidrogênio; R~ 3~ e R~ 5~ são independentemente hidrogênio, OH, C~ 1-5ãlcoxi, halogênio, -OC~ 1-4ãlquil fenil, R~ 11~CO~ 2~R~ 7~, C~ 1-4ãlquil, N(R~ 6~)~ 2~, NH(CO)CH~ 3~, -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~, -X R~ 9~, piridil, fenil ou S(O)~ p~C~ 1-5ãlquil; R~ 4~ é hidrogênio, OH, C~ 1-5ãlcoxi, halogênio, C~ 1-4ãlquil, N(R~ 6~)~ 2~, NH(CO)CH~ 3~ ou S(O)~ p~C~ 1-5ãlquil; Z~ 1~, Z~ 2~ e Z~ 3~ são independentemente XR~ 9~Y, benzil, hidrogênio, OH, C~ 1-5ãlcoxi, -N(R~ 6~)~ 2~, S(O)~ q~C~ 1-8ãlquil, NHCOR~ 6~, X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~ ou halogênio, ou Z~ 1~ e Z~ 2~ juntos podem ser -O-A-O em carbonos contíguos. P~ 1~ e P~ 2~ são independentemente hidrogênio, CO~ 2~H ou tetrazol; Ar é uma metade da Fórmula (a), ou (b), fenil, ou piridil e X é (CH~ 2~)~ n~ ou oxigênio. Um método de receptores endotelianos antagonizantes compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo, de uma quantia efetiva para antagonizar os receptores endotelianos de um composto. Um processo para a preparação de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreendendo reação ao composto da Fórmula da Fig (II), onde Z~ 1~, Z~ 2~, Z~ 3~ e R~ 1~ são como descrito ou um grupo conversível do mesmo, e X é alquil, com um composto organomagnésico, da Fórmula R~ 2~-(CH~ 2~)~ n~-MgBr, onde R~ 2~ é como descrito ou um grupo convertível do mesmo, em um solvente adequado para fornecer um composto da Fórmula da Fig (IV), que é reduzido e daí por diante, quando desejado ou necessário, passa por: a) inserção de R~ 10~ (quando outro que não hidrogênio) através de adição conjugada; e/ou b) alquilação ou acilação para dar compostos quando P~ 1~ e P~ 2~ não são CO~ 2~H; e/ou c) conversão de R~ 1~, R~ 2~, Z~ 1~, Z~ 2~ e Z~ 3~; para produzir um composto da Fórmula (I).