COMPOSTOS CONTENDO NITROGÊNIO E SEU USO

IPC Classification

Priority claims

Abstract

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para"COMPOSTOS CONTENDO NITROGÊNIO E SEU USO".CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a compostos contendo nitrogênio, sua preparação e seu uso em prevenir ou tratar infecções bacterianas.FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A emergência de resistência bacteriana a agentes antibacterianos conhecidos está tornando-se um desafio principal em tratar infecções bacterianas. Um modo avançado para tratar infecções bacterianas, e especialmente aquelas causadas por bactérias resistentes, é desenvolver agentes antibacterianos mais novos que podem superar a resistência bacteriana. Coates et al. (Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154.) revisaram novos métodos para desenvolver novos antibióticos. Entretanto, o desenvolvimento de novos agentes antibacterianos é uma tarefa desafiante. Por exemplo, Gwynn et al. (Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19) revisaram os desafios na descoberta de agentes antibacterianos. Um outro método para superar a resistência bacteriana a agentes antibacterianos conhecidos é alvejar mecanismos bacterianos, o qual os ajuda a adquirir e manter a resistência. Por exemplo, várias bactérias são conhecidas produzir enzimas (enzimas beta-lactamase) que hidrolisam o anel de beta-lactama em um agente antibacteriano de beta-lactama típico. Uma vez que o anel de beta-lactama é hidrolisado, os agentes antibacterianos tornam-se ineficazes contra estas bactérias. Bactérias são conhecidas produzir vários tipos de enzimas beta-lactamase. Dependendo de suas homologias de sequência de aminoácido, as enzimas beta-lactamase são amplamente classificadas em quatro classes: A, B, C e D (Ambler R. P., Phil. Trans. R. Soc. Lon., B289, 321-331, 1980). Enzimas beta-lactamase que pertencem às classes A, C e D usam serina como o sítio ativo para facilitar a catálise, ao passo que aquelas que pertencem à classe B contêm um ou mais íons metálicos (por exemplo, íons zinco) no sítio ativo para facilitar a clivagem de beta-lactama. Vários compostos, geralmente conhecidos como inibidores de beta-lactamase, são capazes de inibir a atividade de uma ou mais enzimas beta-lactamase, deste modo restaurando a eficácia de agentes antibacterianos de beta-lactama convencionais. Exemplos típicos de inibidores de beta-lactamase incluem sulbactama, tazobactama e ácido clavulânico. Drawz et al. (Clinical Microbiology Reviews, Jan. 2010, Volume 23(1), p. 160-201) revisaram o assunto da inibição de beta-lactamase. A Patente US No 7.112.592 divulga vários compostos heterocíclicos e seu uso como agentes antibacterianos. Os inventores surpreendentemente descobriram compostos contendo nitrogênio que são úteis em prevenir ou tratar infecções bacterianas.SUMÁRIO DA INVENÇÃO Consequentemente são fornecidos compostos contendo nitrogênio, métodos para a preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, e método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo usando estes compostos. Em um aspecto geral, são fornecidos compostos da Fórmula (I): ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que M é um cátion. Em um outro aspecto geral, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto da Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a dita infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais enzimas beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Ainda em um outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a dita infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais enzimas beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um outro aspecto geral, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto da Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Ainda em um outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a dita infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais enzimas beta-lactamase, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um outro aspecto geral, são fornecidos métodos para aumentar a efetividade antibacteriana de um agente antibacteriano em um indivíduo, o dito método compreendendo coadministrar o dito agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são apresentados na descrição abaixo. Outras características, objetivos e vantagens da invenção estarão evidentes a partir da descrição seguinte incluindo as reivindicações.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Referência agora será feita às modalidades exemplares, e linguagem específica será usada aqui para descrever as mesmas. Não obstante, deve ser entendido que nenhuma limitação do escopo da invenção é deste modo intencionada. Alterações e outras modificações das características inventivas ilustradas aqui, e aplicações adicionais dos princípios da invenção como ilustrado aqui, que ocorreriam a uma pessoa habilitada na técnica relevante e tendo posse desta divulgação, devem ser consideradas dentro do escopo da invenção. Deve ser observado que, como usado neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um," "uma," e "o", "a" incluem referentes no plural a menos que o conteúdo claramente dite de outro modo. Todas as referências incluindo patentes, pedidos de patente, e literatura citada no relatório descritivo são expressamente incorporadas aqui por referência em sua totalidade. Os inventores surpreendentemente descobriram novos compostos contendo nitrogênio tendo propriedades antibacterianas. O termo "estereoisômeros" como usado aqui refere-se aos compostos que têm constituição química idêntica, mas diferem quanto ao arranjo de seus átomos ou grupos no espaço. Os compostos da Fórmula (I) podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em formas estereoisoméricas diferentes. É intencionado, a menos que especificado de outro modo, que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da Fórmula (I) assim como misturas destes, incluindo misturas racêmicas, formam parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção inclui todos os isômeros geométricos e posicionais (incluindo as formas cis e trans), assim como misturas destes, são incluídos dentro do escopo da invenção. Em geral, uma referência a um composto é intencionada a abranger seus estereoisômeros e mistura de vários estereoisômeros. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" como usado aqui refere-se a um ou mais sais de um composto dado que possui a atividade farmacológica desejada do composto livre e que não são biologicamente nem de outro modo indesejáveis. Em geral, os "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos sais que são adequados para uso em contato com os tecidos do ser humano e animais sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensuráveis com uma razão risco/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al. (J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977), incorporado aqui por referência em sua totalidade, descreve vários sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes. Em geral, os compostos de acordo com a invenção contêm porções básicas (por exemplo, átomos de nitrogênio) assim como ácidas (por exemplo, compostos da Fórmula (I) em que M é um hidrogênio). Uma pessoa de habilidade na técnica avaliaria que tais compostos, portanto, podem formar sais ácidos (formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos), assim como sais básicos (formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas). Tais sais podem ser preparados usando procedimentos descritos na técnica. Por exemplo, a porção básica pode ser convertida ao seu sal tratando-se um composto com uma quantidade adequada de ácido. Exemplos não limitantes, típicos de tais ácidos adequados incluem ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ou semelhantes. Alternativamente, a porção ácida pode ser convertida em seu sal tratando-se com uma base adequada. Exemplos não limitantes típicos de tais bases incluem carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio ou semelhantes. No caso de compostos contendo mais do que grupos funcionais capazes de ser convertidos em sal, cada um de tal grupo funcional pode ser convertido ao sal independentemente. Por exemplo, no caso de compostos contendo dois átomos de nitrogênio básicos, um nitrogênio básico pode formar sal com um ácido enquanto o outro nitrogênio básico pode formar sal com um outro ácido. Alguns compostos de acordo com a invenção contêm tanto porções ácidas, assim como básicas, e assim podem formar sais internos ou zwitteríons correspondentes. Em geral, todas as formas de sal farmaceuticamente aceitável de compostos da Fórmula (I) de acordo com invenção incluindo sais de adição de ácido, sais de adição de base, zwitteríons ou semelhantes são considerados estarem dentro do escopo da presente invenção e são genericamente referidos como sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "infecção" ou "infecção bacteriana" como usado aqui inclui a presença de bactérias, em ou sobre um indivíduo, que, se seu crescimento foi inibido, resultaria em um benefício ao indivíduo. Como tal, o termo "infecção", além disso, referindo-se à presença de bactérias também refere-se à flora normal, as quais não são desejáveis. O termo "infecção" inclui infecção causada por bactérias. O termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" como usado aqui refere-se a administrar um medicamento, incluindo uma composição farmacêutica, ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos, para propósitos profiláticos e/ou terapêuticos. O termo "tratamento profilático" refere-se a tratar um indivíduo que ainda não está infectado, mas que é suscetível a, ou de outro modo em um risco de infecção (prevenir a infecção bacteriana). O termo "tratamento terapêutico" refere-se a administrar o tratamento a um indivíduo já sofrendo de infecção. Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento" como usado aqui também se referem a administrar composições ou um ou mais de ingredientes farmaceuticamente ativos debatidos aqui, com ou sem ingredientes farmaceuticamente ativos ou inertes adicionais, de modo a: (i) reduzir ou eliminar uma infecção bacteriana ou um ou mais sintomas da infecção bacteriana, ou (ii) retardar a progressão de uma infecção bacteriana ou de um ou mais sintomas da infecção bacteriana, ou (iii) reduzir a severidade de uma infecção bacteriana ou de um ou mais sintomas da infecção bacteriana, ou (iv) suprimir a manifestação clínica de uma infecção bacteriana, ou (v) suprimir a manifestação de sintomas adversos da infecção bacteriana. O termo "quantidade farmaceuticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" como usado aqui refere-se a uma quantidade, que tem um efeito terapêutico ou é a quantidade necessária para produzir um efeito terapêutico em um indivíduo. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente ou farmaceuticamente eficaz de um agente antibacteriano ou uma composição farmacêutica é a quantidade do agente antibacteriano ou da composição farmacêutica necessária para produzir um efeito terapêutico desejado como pode ser julgado por resultados de experiência clínica, estudos de infecção em modelo animal, e/ou estudos in vitro (por exemplo, em meios de ágar ou caldo). A quantidade farmaceuticamente eficaz depende de vários fatores, incluindo mas não limitados, ao micro-organismo (por exemplo, bactérias) envolvido, características do indivíduo (por exemplo altura, peso, sexo, idade e história médica), severidade da infecção e ao tipo particular do agente antibacteriano usado. Para tratamentos profiláticos, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é aquela quantidade que seria eficaz em prevenir uma infecção microbiana (por exemplo, bacteriana). O termo "administração" ou "administrando" inclui a liberação de uma composição ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos a um indivíduo, incluindo por exemplo, por quaisquer métodos apropriados, que serve para liberar a composição ou seus ingredientes ativos ou outros ingredientes farmaceuticamente ativos ao sítio da infecção. O método de administração pode variar dependendo de vários fatores, tais como por exemplo, os componentes da composição farmacêutica ou o tipo/natureza dos ingredientes farmaceuticamente ativos ou inertes, o sítio da infecção potencial ou real, o micro-organismo envolvido, severidade da infecção, idade e condição física do indivíduo e similares. Alguns exemplos não limitantes de modos para administrar uma composição ou um ingrediente farmaceuticamente ativo a um indivíduo de acordo com esta invenção inclui oral, intravenoso, tópico, intrarrespiratório, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, sublingual, transdérmico, intranasal, aerossol, intraocular, intratraqueal, intrarretal, vaginal, biolística, emplastro dérmico, colírio, gotas otológicas ou solução para lavagem bucal. No caso de uma composição farmacêutica compreendendo mais do que um ingrediente (ativo ou inerte), um modo de administrar tal composição é misturando-se os ingredientes (por exemplo, na forma de uma forma de dosagem unitária adequada tal como tablete, cápsula, solução, pó e similares) e depois administrar a forma de dosagem. Alternativamente, os ingredientes também podem ser administrados separadamente (simultaneamente ou um depois do outro) contanto que estes ingredientes atinjam níveis terapêuticos benéficos tal que a composição como um todo fornece um efeito sinérgico e/ou desejado. O termo "crescimento" como usado aqui refere-se a um crescimento de um ou mais micro-organismos e inclui reprodução ou expansão da população do micro-organismo (por exemplo, bactérias). O termo também inclui manutenção de processos metabólicos contínuos de um micro-organismo, incluindo processos que mantêm o micro-organismo vivo. O termo, "efetividade" como usado aqui refere-se à capacidade de um tratamento ou uma composição ou um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos de produzir um efeito biológico desejado em um indivíduo. Por exemplo, o termo "efetividade antibacteriana" de uma composição ou um agente antibacteriano refere-se à capacidade da composição ou do agente antibacteriano de prevenir ou tratar a infecção microbiana (por exemplo, bacteriana) em um indivíduo. O termo "sinérgico" ou "sinergia" como usado aqui refere-se à interação de dois ou mais agentes de modo que seu efeito combinado seja maior do que seus efeitos individuais. O termo "agente antibacteriano" como usado aqui refere-se a qualquer substância, composto ou uma combinação de substâncias ou uma combinação de compostos capazes de: (i) inibir, reduzir ou prevenir o crescimento de bactérias; (ii) inibir ou reduzir a capacidade de uma bactéria de produzir infecção em um indivíduo; ou (iii) inibir ou reduzir a capacidade das bactérias de multiplicar ou permanecer infecciosas no ambiente. O termo "agente antibacteriano" também se refere a compostos capazes de diminuir a infectividade ou virulência de bactérias. O termo "agente antibacteriano de beta-lactama" como usado aqui refere-se a compostos com propriedades antibacterianas e contendo um núcleo de beta-lactama em sua estrutura molecular. O termo "beta-lactamase" como usado aqui refere-se a qualquer enzima ou proteína ou qualquer outra substância que quebra um anel de beta-lactama. O termo "beta-lactamase" inclui enzimas que são produzidas por bactérias e têm a capacidade de hidrolisar o anel de beta-lactama em um composto de beta-lactama, parcial ou completamente. O termo "inibidor de beta-lactamase" como usado aqui refere-se a um composto capaz de inibir a atividade de uma ou mais enzimas beta-lactamase, parcial ou completamente. O termo "ingrediente farmaceuticamente inerte" ou "carregador" ou "excipiente" refere-se a um composto ou material usado para facilitar a administração de um composto, por exemplo, para aumentar a solubilidade do composto. Carregadores sólidos incluem, por exemplo, amido, lactose, fosfato de dicálcio, sacarose, e caulim. Carregadores líquidos incluem, por exemplo, água estéril, solução salina, tampões, tensoativos não iônicos, e óleos comestíveis tais como óleos de amendoim e gergelim. Além disso, vários adjuvantes comumente usados na técnica podem ser incluídos. Estes e outros tais compostos são descritos na literatura, por exemplo, no Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J. Considerações para a inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a Ed., Pergamon Press., que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. O termo "indivíduo" como usado aqui se refere a vertebrado ou invertebrado, incluindo um mamífero. O termo "indivíduo" inclui ser humano, animal, uma ave, um peixe, ou um anfíbio. Exemplos não limitantes, típicos de um "indivíduo" incluem seres humanos, gatos, cães, cavalos, ovelha, bovinos, porcos, cordeiros, ratos, camundongos e porquinhos-da-índia. O termo "Ceftolozane" como usado aqui refere-se a um composto também conhecido como CXA-101 (Registro CAS No: 689293-68-3; Nome químico: (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-1-metil-1H-pirazol-2-ium-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1- metil etóxi)imino]acetil}amino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato). Uma referência a Ceftolozane é intencionada a incluir seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-medicamentos, metabólitos, ésteres, éteres, hidratos, polimorfos, solvatos, complexos, enantiômeros, adutos e seu qualquer outro derivado farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto geral, são fornecidos os compostos da Fórmula (I): ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que M é um cátion. Em geral, os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos gerais fornecidos nos Esquemas 1 a 3. Uma pessoa de habilidade na técnica avaliaria que os métodos descritos podem ser variados ou otimizados ainda mais para fornecer os compostos desejados e relacionados. Nos procedimentos seguintes, todas as variáveis são como definido acima. Em um outro aspecto geral, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto da Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a dita infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais enzimas beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Ainda em um outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a dita infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais enzimas beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I), em que M é sódio, foi preparado usando um procedimento geral descrito no Esquema 1. Tipicamente, sal de oxalato de éster benzílico do ácido (S)-5-(benziloxiamino)-piperidino-2-carboxílico (II) foi convertido na base livre tratando-se com uma base adequada na temperatura ambiente para obter o composto (IIa). Este em reação com anidrido Boc na presença de uma base e catalisador adequado como DMAP, em temperaturas variando de -5 a 40 ?C obteve o composto (IIb). Este composto em hidrólise com uma base como hidróxido de lítio em temp de -5 a 25 ?C forneceu o composto de éster 1-tercbutílico do ácido trans-5-benziloxiamino-piperidino-1,2-dicarboxílico (III). O composto (III) foi reagido com cloreto ácido tal como cloreto de pivaloíla na presença de base adequada tal como N-metil morfolina, trietilamina ou di-isopropil etilamina em um solvente tal como diclorometano, tetra-hidrofurano, 1,4 dioxano ou clorofórmio, em uma temperatura variando de -5 a 35 °C, por cerca de 1 a 2 horas para fornecer o anidrido (IV). O anidrido (IV) foi subsequentemente tratado com gás amoníaco em uma temperatura variando de -50 a 5 °C, por cerca de 0,5 a 2 horas para fornecer o composto intermediário de amida (V). A desidratação do composto intermediário (V) foi efetuada tratando-se o intermediário (V) com anidrido trifluoroacético, em um solvente tal como tolueno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, ou diclorometano, em uma temperatura variando de -5 a 35 °C, por cerca de 1 a 24 horas para fornecer o composto intermediário de nitrila (VI). O composto intermediário (VI) foi desprotegido para fornecer o composto intermediário (VII), usando agente de desproteção tal como ácido trifluoro acético ou ácido clorídrico em um solvente tal como diclorometano, clorofórmio, acetonitrila ou água, em uma temperatura variando de -25 a 50 °C, por cerca de 1 a 24 horas. A ciclização do composto intermediário (VII) foi obtida tratando-se o intermediário VII usando reagente tal como solução de fosgênio ou difosgênio ou trifosgênio, em um solvente tal como tolueno, clorofórmio, acetonitrila, e na presença de base tal como trietil amina ou di-isopropil etil amina, em uma temperatura variando de -5 a 50 °C, por cerca de 1 a 24 horas para fornecer o composto intermediário ciclizado (VIII). O composto intermediário ciclizado (VIII) foi submetido à hidrogenólise usando-se um catalisador tal como 5 % ou 10 % de paládio em carbono, ou 20 % de hidróxido de paládio em carbono, na presença de fonte de hidrogênio tal como gás hidrogênio, formiato de amônio, ácido fórmico ou cicloexeno, em um solvente tal como metanol, etanol, mistura de metanol-diclorometano, ou mistura de N,N dimetil formamida-diclorometano em uma temperatura variando de 25 a 60 °C por cerca de 1 a 24 horas para fornecer o composto intermediário de N-hidróxi (IX). O composto intermediário (IX) foi sulfonado reagindo-o com um reagente de sulfonação como complexo de trióxido de piridina enxofre, ou complexo de trióxido de N,N-dimetil formamida enxofre em um solvente tal como piridina, N,N-dimetil formamida, diclorometano ou mistura destes em uma temperatura variando de -5 a 50 °C, por cerca de 0,5 a 24 horas para fornecer sal de piridina de ácido sulfônico (X) que subsequentemente foi tratado com acetato de tetrabutil amônio para fornecer sal de tetrabutilamônio de composto intermediário de ácido sulfônico (XI). O composto da invenção foi isolado como um sal de sódio passando-se o composto intermediário (XI) através da forma sódica da resina Dowex 50WX8 200 em tetra-hidrofurano aquoso seguido por evaporação de frações de solvente sob pressão reduzida para obter o composto I, em que M é sódio. Alternativamente este composto pode ser preparado tratando-se o composto XI com hexanoato de etila sódico (quando M = Na) em um solvente como acetona, acetato de etila, tetra-hidrofurano, etanol, isopropanol, em temperaturas da temperatura ambiente até 80 °C. Vários polimorfos destes compostos (onde M = Na) foram preparados Em um outro aspecto geral, são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto da Fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Ainda em um outro aspecto geral, é fornecido um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a dita infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais enzimas beta-lactamase, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um outro aspecto geral, são fornecidos métodos para aumentar a efetividade antibacteriana de um agente antibacteriano em um indivíduo, o dito método compreendendo coadministrar o dito agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, as composições e métodos de acordo com a invenção usam compostos da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste em combinação com pelo menos um agente antibacteriano. Uma variedade ampla de agentes antibacterianos pode ser usada. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos incluem um ou mais de compostos antibacterianos geralmente classificados como Aminoglicosídeos, Ansamicinas, Carbacefemos, Cefalosporinas, Cefamicinas, Lincosamidas, Lipopeptídeos, Macrolídeos, Monobactamas, Nitrofuranos, Penicilinas, Polipeptídeos, Quinolonas, Sulfonamidas, Tetraciclinas, Oxazolidinona e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Aminoglicosídeo incluem Amicacina, Gentamicina, Canamicina, Neomicina, Netilmicina, Tobramicina, Paromomicina, Arbecacina, Estreptomicina, Apramicina e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Ansamicina incluem Geldanamicina, Herbimicina e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Carbacefemo incluem Loracarbef e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Carbapenema incluem Ertapenema, Doripenema, Imipenema, Meropenema e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Cefalosporina e Cefamicina incluem Cefazolina, Cefacetrila, Cefadroxila, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefalônio, Cefaloridina, Cefalotina, Cefapirina, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazaflur, Cefradina, Cefroxadina, Ceftezol, Cefaclor, Cefamandol, Cefminox, Cefonicid, Ceforanida, Cefotiam, Cefprozila, Cefbuperazona, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefamicina, Cefoxitina, Cefotetan, Cefmetazol, Carbacefemo, Cefixima, Ceftazidima, Ceftriaxona, Cefcapeno, Cefdaloxima, Cefdinir, Cefditoren, Cefetamet, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoperazona, Cefotaxima, Cefpimizol, Cefpiramida, Cefpodoxima, Cefsulodina, Cefteram, Ceftibuteno, Ceftioleno, Ceftizoxima, Oxacefemo, Cefepima, Cefozopran, Cefpiroma, Cefquinoma, Ceftobiprol, Ceftiofur, Cefquinoma, Cefovecin, CXA-101, Ceftarolina, Ceftobiprol etc. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Lincosamida incluem Clindamicina, Lincomicina e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Macrolídeo incluem Azitromicina, Claritromicina, Diritromicina, Eritromicina, Roxitromicina, Troleandomicina, Telitromicina, Espectinomicina e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos Monobactama incluem Aztreonam e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Nitrofurano incluem Furazolidona, Nitrofurantoína e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Penicilina incluem Amoxicilina, Ampicilina, Azlocilina, Carbenicilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina, Mezlocilina, Methicilina, Nafcilina, Oxacilina, Penicilina G, Penicilina V, Piperacilina, Temocilina, Ticarcilina e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Polipeptídeo incluem Bacitracina, Colistina, Polimixina B e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Quinolona incluem Ciprofloxacina, Enoxacina, Gatifloxacina, Levofloxacina, Lomefloxacina, Moxifloxacina, Ácido nalidíxico, Norfloxacina, Ofloxacina, Trovafloxacina, Grepafloxacina, Esparfloxacina, Temafloxacina e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Sulfonamida incluem Mafenida, Sulfonamidocrisoidina, Sulfacetamida, Sulfadiazina, Sulfametizol, Sulfametoxazol, Sulfasalazina, Sulfisoxazol, Trimetoprima e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Tetraciclina incluem Demeclociclina, Doxiciclina, Minociclina, Oxitetraciclina, Tetraciclina, Tigeciclina e similares. Exemplos não limitantes, típicos de agentes antibacterianos de Oxazolidinona incluem Linezolida, Ranbezolida, Torezolida, Radezolida, etc. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem incluir um ou mais carregadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou semelhantes. Exemplos não limitantes, típicos de tais carregadores ou excipientes incluem manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, croscarmelose sódica, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, agentes tamponantes de pH, lubrificantes, agentes estabilizantes, agentes de ligação etc. As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção podem existir em várias formas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de um pó ou uma solução. Em algumas outras modalidades, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão na forma de um pó que pode ser reconstituído por adição de um diluente de reconstituição compatível antes da administração parenteral. O exemplo não limitante de um tal diluente de reconstituição compatível inclui água. Em algumas outras modalidades, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão na forma de uma composição congelada que pode ser diluída com um diluente compatível antes da administração parenteral. Em algumas outras modalidades, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção estão na forma pronta para o uso para a administração parenteral. Nos métodos de acordo com a invenção, a composição farmacêutica e/ou outros ingredientes farmaceuticamente ativos divulgados aqui podem ser administrados por qualquer método apropriado, que serve para liberar a composição ou seus constituintes ou os ingredientes ativos ao sítio desejado. O método de administração pode variar dependendo de vários fatores, tais como por exemplo, os componentes da composição farmacêutica e natureza dos ingredientes ativos, o sítio da infecção potencial ou real, o micro-organismo (por exemplo, bactérias) envolvido, severidade da infecção, idade e condição física do indivíduo. Alguns exemplos não limitantes de administrar a composição a um indivíduo de acordo com esta invenção incluem oral, intravenoso, tópico, intrarrespiratório, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, sublingual, transdérmico, intranasal, aerossol, intraocular, intratraqueal, intrarretal, vaginal, biolística, emplastro dérmico, colírio, gotas otológicas ou solução para lavagem bucal. As composições de acordo com a invenção podem ser formuladas em várias formas de dosagem em que os ingredientes ativos e/ou excipientes podem estar presentes juntos (por exemplo, como uma mistura) ou como componentes separados. Quando os vários ingredientes na composição são formulados como uma mistura, tal composição pode ser liberada administrando-se uma tal mistura. A composição ou forma de dosagem em que os ingredientes não entram como uma mistura, mas entram como componentes separados, tal composição/forma de dosagem pode ser administrada em vários modos. Em um modo possível, os ingredientes podem ser misturados nas proporções desejadas e a mistura é depois administrada conforme necessário. Alternativamente, os componentes ou os ingredientes (ativos ou inertes) podem ser separadamente administrados (simultaneamente ou um depois do outro) em proporção apropriada de modo a obter o mesmo nível ou efeito terapêutico ou equivalente como seria obtido por administração da mistura equivalente. Similarmente, nos métodos de acordo com a invenção, os ingredientes ativos divulgados aqui podem ser administrados a um indivíduo em vários modos dependendo das necessidades. Em algumas modalidades, os ingredientes ativos são misturados em quantidades apropriadas e depois a mistura é administrada a um indivíduo. Em algumas outras modalidades, os ingredientes ativos são administrados separadamente. Visto que a invenção considera que os agentes de ingredientes ativos podem ser administrados separadamente, a invenção leva em consideração ainda combinar composições farmacêuticas separadas na forma de kit. O kit pode compreender uma ou mais composições farmacêuticas separadas, cada uma compreendendo um ou mais ingredientes ativos. Cada uma de tais composições separadas pode estar presente em um recipiente separado tal como uma garrafa, frasco, seringas, caixas, sacos, e similares. Tipicamente, o kit compreende instruções para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferivelmente administrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral) ou são administrados em intervalos de dosagem diferentes. Quando os ingredientes ativos são administrados separadamente, eles podem ser administrados simultânea ou sequencialmente. A composição farmacêutica ou os ingredientes ativos de acordo com a presente invenção podem ser formulados em uma variedade de formas de dosagem. Exemplos não limitantes, típicos de formas de dosagem incluem formas de dosagem sólidas, semissólidas, líquidas e em aerossol; tais como tabletes, cápsulas, pós, soluções, suspensões, supositórios, aerossóis, grânulos, emulsões, xaropes, elixires e similares. Em geral, as composições farmacêuticas e método divulgado aqui são úteis em prevenir ou tratar infecções bacterianas. Vantajosamente, as composições e métodos divulgados aqui também são eficazes em prevenir ou tratar infecções causadas por bactérias que são consideradas menos ou não suscetíveis a um ou mais de agentes antibacterianos conhecidos ou suas composições conhecidas. Alguns exemplos não limitantes de tais bactérias conhecidas desenvolverem resistência a vários agentes antibacterianos incluem Acinetobacter, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter e similares. Outros exemplos não limitantes de infecções que podem ser prevenidos ou tratados usando as composições e/ou métodos da invenção incluem: infecções da pele e tecido mole, neutropenia febril, infecção do trato urinário, infecções intra-abdominais, infecções do trato respiratório, pneumonia (nosocomial), bacteremia, meningite, infecções cirúrgicas, etc. Surpreendentemente, os compostos, composições e métodos de acordo com a invenção também são eficazes em prevenir ou tratar infecções bacterianas que são causadas por bactérias que produzem uma ou mais enzimas beta-lactamase. A capacidade das composições e métodos de acordo com a presente invenção de tratar tais bactérias resistentes com antibióticos de beta-lactama típicos representa uma melhora significante na técnica. Em geral, os compostos da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com invenção também são úteis em aumentar a efetividade antibacteriana de um agente antibacteriano em um indivíduo. A efetividade antibacteriana de um ou mais agentes antibacterianos pode ser aumentada, por exemplo, por coadministração do dito agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste de acordo com a invenção. Estará prontamente evidente a uma pessoa versada na técnica que substituições e modificações variadas podem ser feitas à invenção divulgada aqui sem divergir do escopo e espírito da invenção. Por exemplo, aqueles habilitados na técnica reconhecerão que a invenção pode ser praticada usando uma variedade de compostos diferentes dentro das descrições genéricas descritas.EXEMPLOS Os exemplos seguintes ilustram as modalidades da invenção que são presentemente mais bem conhecidas. Entretanto, deve ser entendido que os seguintes são apenas exemplares ou ilustrativos da aplicação dos princípios da presente invenção. Numerosas modificações e composições, métodos, e sistemas alternativos podem ser desenvolvidos por aqueles habilitados na técnica sem divergir do espírito e escopo da presente invenção. As reivindicações anexas são intencionadas a abranger tais modificações e arranjos. Assim, embora a presente invenção tenha sido descrita acima com particularidade, os exemplos seguintes fornecem detalhe adicional em relação ao que são presentemente julgados serem as modalidades mais práticas e preferidas da invenção.Preparação de Sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carbonitrila IEtapa 1: Preparação da base livre e proteção de -Boc O sal de oxalato II (30 g, 0,0697 mol) foi particionado entre água (300 ml), e acetato de etila (300 ml) seguido por adição de bicarbonato de sódio (11,7 gm, 0,139 mol) sob agitação. Depois de 1 h a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (150 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (150 ml) depois salmoura (150 ml), seca (em Na2SO4) e o solvente evaporado sob pressão reduzida para obter a base livre IIa, 24 gm. A uma solução resfriada (solução a 5 a 10 °C da base livre (24 g, 0,0705 mol) em DCM (240 ml) foram adicionados trietilamina (19,68 ml, 0,141 mol), anidrido Boc (17,8 ml, 0,0775 mol) sob agitação. Depois de 30 min, foi adicionado DMAP (0,86 gm, 0,00705 mol) e a solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se por um adicional de 16 h. A mistura de reação foi diluída com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (10 ml), agitou-se bem e a camada de DCM foi separada, lavada com água (10 ml) e finalmente com salmoura (10 ml). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia em uma coluna de gel de sílica (malha 60 a 120). Eluição com misturas de acetato de etila:hexano a 25 a 50 % e a concentração das frações combinadas forneceu o produto como um óleo incolor, 25 gm (rendimento: 80 %). MS: 439 [M+]; MF: C26H33NO5; MW: 439.Etapa 2: Hidrólise de Éster benzílico A uma solução do composto IIb (25 gm, 0,0567 mol) em acetona (500 ml), a 0 °C, foi adicionada solução de hidróxido de lítio (3,81 gm, 0,0908 mol em mistura de 228,6 ml de água e 76,2 ml de acetona) às gotas sob agitação vigorosa. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a agitação continuou ainda mais por 5 h. A mistura resultante foi resfriada até 0 °C e o pH ajustado a 8 a 8,5 com HCl 2N (~10 ml). A mistura de reação foi diluída com salmoura (75 ml) e tolueno (250 ml) sob agitação, e depois de 10 minutos a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída novamente com tolueno (2 X 120 ml). A camada aquosa foi acidificada ao pH 3 a 4 usando-se HCl 2N e a solução extraída com acetato de etila (3 X 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (200 ml), e salmoura (200 ml), seca (em Na2SO4) e o solvente evaporado sob pressão reduzida para obter o produto como um óleo espesso, 21 g, (rendimento quantitativo). MS: 349(M+); MF: C19H27NO5; MW: 349Etapa 3: Conversão de Ácido à Amida A uma solução agitada do composto IV (21 gm, 0,06 mol) em DCM (210 ml) a 0 °C foi adicionado TEA (25,12 ml, 0,18 mol) seguido por adição lenta de Cloreto de pivaloíla (11,07 ml, 0,09 mol). A mistura resultante foi agitada ainda mais por 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada até -40 °C e gás amoníaco a seco foi borbulhado através da mistura de reação por 30 min. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e o sólido branco colocado em suspensão foi separado por filtração. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia em uma coluna de gel de sílica (malha 60 a 120). Eluição com uma mistura de sistema de acetona:hexano (1:4) e concentração dos solventes combinados forneceu o produto, como óleo espesso, 10,2 gm (rendimento: 49 %) MS: 348[M+]; MF: C19H28N2O4; MW: 348.Etapa 4: Conversão de Amida a Ciano A uma solução resfriada (0 °C) e agitada do composto VI (10,2 gm, 0,0286 mol) em DCM (306 ml) foi adicionada Trietilamina (17,99 ml, 1,289 mol) e seguido pela adição lenta de Anidrido trifluoro acético (12,08 gm, 0,0573 mol). A solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se por um adicional de 6 h. A mistura de reação foi lavada com água (3 x 100 ml), Solução de cloreto de amônio saturada (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de gel de sílica (malha 60 a 120) usando uma mistura de Acetona:Hexano (1:19). A concentração das frações combinadas forneceu o produto, como um sólido branco, 9,7 gm (rendimento quantitativo). MS: 331(M+); MF: C18H25N3O3; MW: 331 Etapa 5: Desproteção de Ciano A uma solução resfriada (-15 °C) e agitada de composto VII (6 gm,) em DCM (150 ml) foi adicionado Ácido trifluoro acético (12ml) e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por um adicional de 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida a 40? 5 °C e o resíduo diluído com solução de bicarbonato de sódio aquosa sat. (60 ml) e a mistura extraída com DCM (2 X 60 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (60 ml), secos (em sulfato de sódio) e evaporados sob pressão reduzida a 35 ? 5 °C para obter 4,2 gm do composto VIII.Etapa 6: Formação do composto bicíclico À solução resfriada (0 a 5 °C) e agitada do composto VIII (4,2 gm) em acetonitrila (63 ml) foi adicionada trietil amina (5,28 ml) seguido por uma adição lenta de uma solução de Trifosgênio (1,9 gm) em Acetonitrila (16,8 ml). A agitação foi continuada ainda por 30 min, seguido por adição de Dimetil amino piridina (0,178 gm). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 16 h adicionais. Uma solução aquosa sat. de bicarbonato de sódio (33,6 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura resultante agitada por 30 min. A mistura foi concentrada a 1/3 do volume sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (42 ml) e a mistura resultante extraída com DCM (2 X 42 ml). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado sobre uma coluna de gel de sílica (malha 60 a 120). Eluição com uma mistura a 1:4 de acetona:hexano e a concentração das frações combinadas forneceu o produto como sólido branco, 2,3 g (rendimento: 48 %). MS: 314(M+); MF; C16H18N4O3; MW; 314 Etapa 7: Síntese de sal de sulfato de TBA A uma solução de composto de benzila VIII (6 gm, 0,0233 mol) em uma mistura a 1:1 de DCM (30 ml) & DMF (30 ml), foi adicionado 1,5 gm de 10 % Paládio carvão vegetal seco e a mistura foi hidrogenada sob pressão de hidrogênio de 3 kg por 3 horas a 25 a 30 °C. A mistura de reação foi filtrada através de filtro de mícron para remover o catalisador e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para obter o composto desbenzilado IX. O composto desbenzilado (IX) foi dissolvido em N,N'-Dimetil formamida (30 ml) sob atmosfera de argônio e a solução resfriada até 0 °C. DMF:SO3 (4,26 gm, 0,0278 mol) foi adicionado à solução resfriada e a agitação continuou ainda mais por 30 min a 0 °C. A mistura depois foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. TLC mostrou conversão completa de composto de N-Hidróxi ao produto X. A solução contendo o sulfato (X) foi resfriada novamente até 0 °C e uma solução de acetato de Tetra butil amônio (9 gm, 0,0301 mol dissolvidos em 30 ml de água) foi adicionada à mesma. A mistura de reação foi deixada aquecer até 25 °C e agitada por 1 hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e resíduo foi co-evaporado com 2 x 50 ml de Xileno para remover traços de N,N'-Dimetil formamida. O resíduo foi particionado entre uma mistura a 1:1 de água e diclorometano (120 ml). A camada aquosa foi extraída novamente com diclorometano (30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 30 ml), salmoura (30 ml) e secos em Na2SO4 e o solvente evaporado sob pressão reduzida para obter o sulfato de TBA bruto (5,2 gm). O composto bruto foi triturado com hexano (2 x 30 ml) & seco em evaporador rotativo sob pressão de 4 mmHg para obter o sal de TBA (XI), 5,0 g, rendimento de 44 %. Massa: 246 (M-H) de sulfato M.W: 488, M.F: C23H44N4O5S.Etapa 8: Síntese de Sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carbonitrila I O sulfato de TBA (4,4 g, 0,009 mol) foi dissolvido em THF a 5 % em água (2 ml) e a solução foi passada através da coluna (45 cm de comprimento e 2,0 cm de diâmetro) empacotada com resina de Na+ Dowex 50WX8 200. A coluna foi eluída com mistura de THF a 5 %-água (100 ml). As frações combinadas foram evaporadas sob pressão reduzida (4 mmHg) para obter o produto como semissólido branco, 1,5 gm, rendimento: 62 %. MS: 246 (M-H) de sulfato; M.W.: 269; M.F.: C7H8N3O5SNa, 1H RMN (DMSO):? 4,54 (d, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,22 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 2H). O padrão de difração de pó de raios X de vários polimorfos deste composto, quando cristalizado a partir de solventes diferentes é dado nas Figuras 1 a 6 (descrição dada abaixo) A Figura 1 é o padrão de difração de raios X do Polimorfo I de Sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carbonitrila quando cristalizado a partir de acetona. A Figura 2 é o padrão de difração de raios X do Polimorfo II de Sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carbonitrila quando cristalizado a partir de etanol. A Figura 3 é o padrão de difração de raios X do Polimorfo III de Sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carbonitrila quando cristalizado a partir de água. A Figura 4 é o padrão de difração de raios X do Polimorfo IV de Sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carbonitrila quando cristalizado a partir de acetonitrila. A Figura 5 é o padrão de difração de raios X do Polimorfo V de Sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carbonitrila quando cristalizado a partir de tolueno. A Figura 6 é o padrão de difração de raios X do Polimorfo VI de Sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carbonitrila quando cristalizado a partir de tetra-hidrofurano.DADOS DA ATIVIDADE BIOLÓGICAA atividade biológica os compostos representativos da invenção contra várias cepas bacterianas (em combinação com um outro agente antibacteriano) foi investigada. Em um estudo típico, culturas bacterianas cultivadas à noite foram diluídas apropriadamente e inoculadas nos meios ágar contendo diluições duplicadas dos antibióticos. Observação quanto ao crescimento ou nenhum crescimento foi realizada depois de 16 a 20 horas de incubação a 35 ± 2 °C em ar ambiente. O procedimento global foi realizado como pelas recomendações do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 20th Informational Supplement, M 100 - S20, Volume 30, No 1, 2010). Os resultados destes estudos são resumidos nas Tabelas 1 e 2. A Tabela 1 detalha potências de ceftazidima em combinação do composto representativo de acordo com a invenção (composto da fórmula (I) em que M é sódio) contra várias cepas Gram-negativas MDR (Resistente a Múltiplos Medicamentos) que produzem enzimas beta-lactamase de Classe A, C e D. As atividades são expressadas como MICs (mcg/ml). Para comparação, a atividade de vários outros inibidores de beta-lactamase conhecidos tais como ácido clavulânico, tazobactama, MK-7655, e NXL-104 também é fornecida. Como pode ser observado, o uso de compostos de acordo com a invenção significativamente reduziu os valores de MIC do agente antibacteriano (por exemplo, neste caso Ceftazidima). Os resultados também sugerem que os compostos de acordo com a invenção aumentam a efetividade antibacteriana de um agente antibacteriano quando o dito agente antibacteriano é coadministrado com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Tabela 1. Atividade comparativa do composto da Fórmula (I) (em que M é sódio) contra ESBL de Classe A, Classe C e Classe D que produzem cepas em combinação com Ceftazidima.TIPO DEESBLCepasMICs em mcg/mlCeftazidimaControle+Ácido clavulânico+Tazobactama+MK7655+NXL104+Sal de sódio detrans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carbonitrilaESBL de Classe AATCC 700603 de K. pneumoniae320,5120,50,5NCTC 13351 de E. coli320,50,520,50,5NCTC 13352 deE. coli>320,5180,50,5ESBL de Classe CM 50 de E. coli>32>32>322117 MP de E. coli>32>32>32842B 89 deE. coli>32>32>32411ESBL de Classe DNCTC 13301 de A. baumanni>32>32>32>32>3232NCTC 13304 de A. baumanni>32>32>32323232NCTC 13305 de A. baumanni161616161616 Todos os inibidores foram testados em 4 mcg/ml em que eles não mostraram sua própria atividade antibacteriana independente. A Tabela 2 detalha os dados correspondendo a uma combinação de Meropenema com um composto da Fórmula (I), em que M é sódio, contra ESBL de Classe D que produzem cepas. ESBLs de Classe D que produzem patógenos que conferem um grau alto de resistência a carbapenemas são um problema terapêutico nos ambientes clínicos visto que opções de tratamento extremamente limitadas estão disponíveis para trata-los. Como pode ser observado, o uso de compostos de acordo com a invenção reduziu significativamente os valores de MIC do agente antibacteriano (por exemplo, neste caso Meropenema). Os resultados também sugerem que os compostos de acordo a invenção aumentam a efetividade antibacteriana de um agente antibacteriano quando o dito agente antibacteriano é coadministrado com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.Tabela 2. Atividade comparativa de WCK 4234 contra ESBL de Classe D que produzem cepas em combinação com Meropenema.TIPO DEESBLCepasMICs em mcg/mlCeftazidimaControle+Ácido clavulânico+Tazobactama+MK7655+ NXL 104+Sal de sódio detrans-7-oxo-6-(sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carbonitrilaESBL de Classe DNCTC 13301 de A. baumanni32323232164NCTC 13304 de A. baumanni32323232162NCTC 13305 de A. baumanni888882 Todos os inibidores foram testados em 4 mcg/ml em que eles não mostraram sua própria atividade antibacteriana independente. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da Fórmula (I): ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que M é um cátion. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que M é hidrogênio, sódio ou potássio. 3. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido na reivindicação 1 ou 2. 4. Método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2. 5. Método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a dita infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais enzimas beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2. 6. Método para prevenir ou tratar infecção bacteriana em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 3. 7. Método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a dita infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais enzimas beta-lactamase, em que o método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 3. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, compreendendo ainda pelo menos um agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. 9. Método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto da Fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. 10. Método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana em um indivíduo, a dita infecção sendo causada por bactérias que produzem uma ou mais enzimas beta-lactamase, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de: (a) um composto da Fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (b) pelo menos um agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. 11. Método para aumentar a efetividade antibacteriana de um agente antibacteriano em um indivíduo, o dito método compreendendo coadministrar o dito agente antibacteriano ou um sal farmaceuticamente aceitável deste com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, ou um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, em que o agente antibacteriano é um agente antibacteriano de beta-lactama. 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, ou um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, em que o dito agente antibacteriano é selecionado do grupo consistindo em penicilinas, penemas, carbapenemas, cefalosporinas e monobactamas. 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, ou um método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, em que o agente antibacteriano é um antibiótico de cefalosporina selecionado do grupo consistindo em cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxila, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetrila, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicid, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceifriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuten, cefdinir, cefpodoxima axetila, cefpodoxima proxetila, cefteram pivoxila, cefetamet pivoxila, cefcapeno pivoxila ou cefditoreno pivoxila, cefuroxima, cefuroxima axetila, loracarbacef, ceftarolina, ceftolozana e latamoxef. 15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, ou método de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, em que o agente antibacteriano é selecionado do grupo consistindo em ceftazidima, cefepima, cefpiroma, piperacilina, ertapenema, doripenema, meropenema, imipenema, ceftarolina e ceftolozana. RESUMOPatente de Invenção: "COMPOSTOS CONTENDO NITROGÊNIO E SEU USO". A presente inenção refere-se a compostos da Fórmula (I), a sua preparação e ao uso em prevenir ou tratar infecções bacterianas.32/323/31/31/1