PROCESSO PARA PREPARAR (-)-AMBROX OU UMA MISTURA QUE COMPREENDE (-)-AMBROX

Concessão da patente

#16.1

Prazo de Validade: 20 (vinte) anos contados a partir de 22/04/2016, observadas as condições legais

Deferimento

#9.1

15.50

O pedido foi dividido no BR122024004207-0 protocolo 870240017662 em 01/03/2024 15:33.

11.14

Anulada a publicação código 11.2 na RPI nº 2772 de 20/02/2024 por ter sido indevida.

Arquivamento - Art. 36 §1° da LPI

#11.2

6.10

O presente pedido teve uma parecer de exigência notificado na RPI n° 2757 de 07/11/2023, tendo sido constatado que esta notificação foi efetuada com incorreções (Erro material ao descrever as exigências), assim REPUBLICO a referida publicação.O presente pedido refere-se a um processo para preparar (-)-Ambrox ou uma mistura que compreende (-)-Ambrox a partir de uma mistura de isômeros que compreende (3E,7E)-homofarnesol (EEH) utilizando uma enzima esqualeno-hopeno-ciclase/homofarnesol-Ambrox-ciclase (SHC/HAC).Exigência preliminar 6.21 publicada na RPI nº 2619 de 16/03/2021:No parecer publicado na RPI nº 2619 de 16/03/2021, o INPI emitiu uma Exigência Preliminar (despacho 6.21) com base no Art. 35, incisos I e IV, da Lei nº 9.279, de 1996 (LPI), em conformidade com a Resolução INPI/PR N° 241/19, de 03/07/2019. Por meio da petição nº 870210048678 de 28/05/2021, a depositante apresentou resposta a referida exigência trazendo esclarecimentos técnicos acerca dos principais documentos de citados (D1-D5) além de anexos (Docs. A-D). Não foram apresentadas novas vias do quadro reivindicatório. Quadro referente à Agência Nacional de Vigilância Sanitária ? ANVISA, ao Conselho de Gestão do Patrimônio Genético ? CGEN e Sequências BiológicasSimNãoO pedido foi encaminhado à ANVISA (art. 229-C da LPI, incluído pela Lei 10.196/2001)xA exigência ref. ao acesso ao patrimônio genético nacional foi emitida (Resol. INPI PR n.º 69/2013)xO pedido refere-se a Sequências BiológicasxComentários/JustificativasAgência Nacional de Vigilância Sanitária ? ANVISAO INPI considerou que a matéria do presente pedido não está contemplada nas disposições do artigo 229-C da Lei n° 10196/2001, que modificou a LPI. Portanto, o presente pedido não foi encaminhado à ANVISA.Cabe ressaltar, que com a publicação da Lei 14.195, de 26 de agosto de 2021 foi determinada, de acordo com o seu art. 57 (XXVI), a extinção do art. 229-C da Lei 9.279, de 14 de maio de 1996.Conselho de Gestão do Patrimônio Genético ? CGENA exigência referente ao acesso ao patrimônio genético nacional (Resolução INPI PR n.º 69/2013) não foi realizada pois na petição de entrada em fase nacional nº 870170078923 de 17/10/2017 o requerente declarou que o objeto do presente pedido de patente não foi obtido em decorrência de acesso à amostra de componente do patrimônio genético nacional ou conhecimento tradicional associado.Sequências BiológicasNa petição nº 870190036952 de 17/04/2019 foi apresentada a Listagem de Sequências em formato eletrônico de modo a atender as disposições da Resolução PR nº 187/2017.Com relação ao presente exame, cabe ressaltar que o mesmo foi realizado sob a orientação PORTARIA /INPI /PR Nº 52 DE 14 DE DEZEMBRO DE 2021, que disciplina o aproveitamento do resultado das buscas realizadas em Escritórios de Patentes de outros países, de Organizações Internacionais ou Regionais.Quadro 1 ? Páginas do pedido examinadasElementoPáginasn.o da PetiçãoDataRelatório Descritivo12 a 21187019003695287017007892317/04/201917/10/2017Listagem de sequências em formato impresso------Listagem de sequências*Código de Controle87019003695217/04/2019Quadro Reivindicatório1 a 487019003695217/04/2019Desenhos87017007892317/10/2017Resumo187019003695217/04/2019*Listagem de sequências em formato eletrônico referente ao código de controle 31E38243F3A2A0D5 (Campo 1) e 46AEE93A66922F63 (Campo 2).Quadro 2 ? Considerações referentes aos Artigos 10, 18, 22 e 32 da Lei n.o 9.279 de 14 de maio de 1996 ? LPI Artigos da LPI Sim NãoA matéria enquadra-se no art. 10 da LPI (não se considera invenção) xA matéria enquadra-se no art. 18 da LPI (não é patenteável)xO pedido apresenta Unidade de Invenção (art. 22 da LPI) xO pedido está de acordo com disposto no art. 32 da LPI xComentários/JustificativasQuadro 3 ? Considerações referentes aos Artigos 24 e 25 da LPIArtigos da LPI Sim NãoO relatório descritivo está de acordo com disposto no art. 24 da LPI xO quadro reivindicatório está de acordo com disposto no art. 25 da LPI xComentários/JustificativasO artigo 24 da LPI estabelece que o relatório deverá descrever clara e suficientemente o objeto, de modo a possibilitar a sua realização por um técnico no assunto. Adicionalmente, as Diretrizes de exame de pedidos de patente, Bloco I (Conteúdo do Pedido de Patente), instituída pela Resolução nº 124/2013 de 17/12/2013, item 2.15, orientam que o pedido deve conter informação técnica suficiente para permitir que um técnico no assunto coloque a invenção em prática, tal como reivindicada, sem experimentação indevida, ou seja, sem que um técnico no assunto necessite de experimentação adicional para realizar a invenção. Já o artigo 25 da LPI estabelece que as reivindicações, além de serem fundamentadas no relatório descritivo, devem caracterizar as particularidades do pedido definindo de modo claro e preciso a matéria objeto da proteção.A atual reivindicação 1 pleiteia um processo para preparar (-)-Ambrox ou uma mistura que compreende (-)-Ambrox, caracterizado pelo fato de que uma mistura de isômeros que compreende (3E,7E)-homofarnesol (EEH) é enzimaticamente convertida em (-)-Ambrox ou em uma mistura que compreende (-)-Ambrox, em que a conversão enzimática é realizada utilizando uma enzima esqualeno-hopeno-ciclase/homofarnesol-Ambrox-ciclase (SHC/HAC), que apresenta a sequência polipeptídica com pelo menos 70% de identidade com SEQ ID Nº. 1, SEQ ID No. 2, SEQ ID Nº. 3; SEQ ID Nº. 4 sob condições reacionais adequadas para a produção de (-)-Ambrox, e em que a mistura de isômeros compreende isômeros de homofarnesol selecionados de um ou mais dos seguintes grupos consistindo de [(3E,7E) e [(3Z,7E)] e/ou [(3E,7E) e (3E,7Z)] e/ou [(3Z,7E), (3E,7E) e (3E,7Z)] designados ainda como [EE:EZ], [EE:ZE] e [EE:EZ:ZE] respectivamente.No entanto, apesar de o relatório descritivo mencionar que (3E,7E)-homofarnesol (EEH) pode ser enzimaticamente convertido em (-)-Ambrox pelas enzimas derivadas das proteínas de referência (ou do tipo selvagem) AacSHC (SEQ ID Nº. 1), ZmoSHC1 (SEQ ID Nº. 2), ZmoSHC2 (SEQ ID Nº. 3) e BjpSHC (SEQ ID Nº. 4), os exemplos apresentados mostram resultados apenas para as enzimas derivadas de AacSHC. Os ensaios comprovaram que os derivados de SHC com até 3 alterações de aminoácidos na sequência de referência da AacSHC do tipo selvagem (215GSHC, SHC 26, SHC 32 e SHC 3) levam a enzimas derivadas de AacSHC com taxas de conversão significativamente melhoradas de EEH para Ambrox quando comparadas ao tipo selvagem.A análise da suficiência descritiva de uma invenção é feita com base no que foi revelado no relatório descritivo na data de depósito ou da prioridade, que deve apresentar a invenção de forma consistente e precisa, com detalhes suficientes para permitir sua realização por um técnico no assunto. No entanto, observa-se que não há no pedido qualquer informação ou exemplo prático que demonstre a concretização dos ensaios de conversão de EEH em Ambrox com as enzimas derivadas de ZmoSHC1, ZmoSHC2 e BjpSHC. Além disso, em casos específicos como a mutação V145V na enzima ZmoSHC1, V100V em ZmoSHC2 e V104V em BjpSHC, estas não levam a modificações de aminoácidos na sua sequência polipeptídica, o que gera falta de clareza na matéria objeto do presente pedido.Ademais, com relação ao termo ?70% de identidade?, este abrange inúmeras sequências diferentes, incluindo em seu escopo, inclusive, sequências não suportadas pelo relatório descritivo ou que não preenchem os requisitos de patenteabilidade. Consequentemente, visto a abrangência deste termo, o relatório não traz informações suficientes que permitiriam a reprodução de todas as inúmeras sequências abrangidas por tal tipo de definição.Portanto, com base no acima exposto, conclui-se que o processo para preparar (-)-Ambrox ou uma mistura que compreende (-)-Ambrox, a partir de EEH e uma enzima que apresenta a sequência polipeptídica com pelo menos 70% de identidade com SEQ ID Nº. 1, SEQ ID No. 2, SEQ ID Nº. 3; SEQ ID Nº. 4 não se encontra descrito clara e suficientemente no relatório descritivo do pedido de forma a possibilitar sua realização por um técnico no assunto, estando em desacordo com o Art. 24 da LPI. E, em decorrência da falta de preenchimento dos parâmetros estabelecidos neste artigo, as reivindicações 1 a 13 não atendem ao disposto no artigo 25 da LPI e na Instrução Normativa nº 30/2013 ? Art. 4º (IV), pois definem matéria que não está fundamentada no relatório descritivo, além de não definirem de maneira clara e precisa a matéria objeto de proteção.Em manifestação apresentada por meio da petição nº 870210048678 de 28/05/2021, a requerente argumenta que o estado da técnica e as evidências experimentais apresentadas deixam claro que o processo da reivindicação 1 funcionará com qualquer uma das enzimas SHC/HAC definidas, desde que a mistura correta de isômeros homofarnesol seja usada como material de partida sob condições de reação adequadas. Para comprovar tal afirmativa, menciona que o exemplo 7 do presente pedido de patente demonstra que (-)-Ambrox é produzido usando WTAacSHC (SEQ ID No. 1), que as Figuras 1 de Seitz et al (2012) em J. Molecular Catalysis B: Enzymatic 84, 72-77) demonstram que (-)-Ambrox é produzido por ZmoSHC1 (SEQ ID No. 2); a Figura 3 e a Tabela 12 (Anexos IV/VII e VI(b) do Exemplo 5 do WO2018/157021 (Doc.C), demonstram que o WTGmSHC produz (-)-Ambrox; a Tabela 1 do WO2018/157021 (IFF) (Anexo V) demonstra que o WTGmSHC apresenta pelo menos 70% de identidade para Z. mobilis (Q5NM88) e Bradyrhizobium (A5EBP6) sequências SHC; e a nova Tabela 27 (Anexo III), aqui anexada como Doc.D, fornece alinhamentos sequenciais do WTGmSHC com o SEQ ID nº 2 (ZmoSHC1) e SEQ ID nº 4 (BjpSHC) do presente pedido como originalmente depositado, o que confirma que o WTGmSHC apresenta 76% e 72% de identidade para o SEQ ID nº 2 (ZmoSHC1) e SEQ ID nº 4 (BjpSHC) do presente pedido de patente, fornecendo assim evidências de que variantes com pelo menos 70% de identidade para o SEQ ID nº. 2 ou SEQ ID nº 4 produzirão (-)-Ambrox sob condições de reação adequadas.Com relação ao Exemplo 7 do presente pedido, é utilizado um derivado otimizado de AacSHC, a saber SHC 215G (SEQ ID Nº. 22), e não o tipo selvagem WTAaacSHC (SEQ ID No. 1) como afirmado pela requerente em sua manifestação. Além disso, Seitz et al (2012) também se refere ao tipo selvagem ZmoSHC1 e os demais documentos (Doc C e D) referem-se a uma enzima SHC/HAC que não é objeto do presente pedido. Apesar de a requerente afirmar que esta enzima apresenta acima de 70% de identidade com as enzimas do presente pedido, como já esclarecido anteriormente, o termo ?70% de identidade? abrange inúmeras sequências diferentes e não especifica em quais locais da sequência podem ocorrer as substituições, o que para uma enzima pode ser fundamental para sua função/atividade. Portanto, ratifica-se a opinião de que nem todas as estruturas de sequência SHC/HAC mencionadas na reivindicação 1 encontram-se descritas clara e suficientemente no relatório descritivo do pedido de forma a possibilitar sua realização por um técnico no assunto e, portanto, não atendem ao disposto nos artigos 24 e 25 da Lei nº 9.279/96 (LPI).Além disso, o quadro reivindicatório analisado não atende o Art. 25 da LPI, pois: (i) A reivindicação 1 não pode ser aceita uma vez que tal como redigida, ou seja, contendo a expressão ?70% de identidade?, abrange inúmeras sequências diferentes, não especificando, inclusive, em quais locais da sequência de aminoácidos podem ocorrer substituições; portanto, reivindicações desse tipo não podem ser aceitas, uma vez que a caracterização do objeto de proteção não é clara e precisa, em desacordo com o art. 25 da LPI. (ii) As reivindicações 5, 12, 13, 14 e 19 contêm expressões como ?cerca de?, ?substancialmente? e ?componentes adicionais? as quais resultam na falta de clareza e precisão da matéria reivindicada, contrariando o disposto no artigo 25 da Lei nº 9.279/96 (LPI) e na Instrução Normativa nº 30 /2013 - Art. 4º (III). (iii) A reivindicação 6 contraria o disposto no Art. 25 da LPI e na Instrução Normativa nº 30 /2013 - Art. 4º (V), tendo em vista que o trecho ?uma ou mais das condições de reação para as enzimas derivadas SHC/HAC ou SHC/HAC de tipo selvagem, como apresentado na Tabela 24 ou na Tabela 24a? define as características do pedido fazendo referências ao relatório descritivo, o que não é permitido quando a matéria a ser protegida pode ser adequadamente definida por suas características essenciais e específicas. (iv) A redação das reivindicações 14 e 15 encontra-se ambígua, definindo um produto a partir de uma etapa de um processo de obtenção, isto é, um ?produto pelo processo?, o que contraria o disposto no art. 25 da Lei 9279/96 (LPI) por não definir de modo claro e preciso a matéria objeto da proteção. Reivindicações que definem o composto pelo processo de obtenção só são possíveis em casos extremos em que não é possível defini-lo de outra forma e em que o processo em si seja suficientemente preciso de forma evitar ambiguidades quanto ao que se está protegendo. Isto porque, na medida em que o produto resultante do processo inclui, por exemplo, os respectivos subprodutos, tais reivindicações tendem a não ser claras quanto a matéria que protegem. Logo, tais reivindicações não são aceitas, por infringir as disposições do Art. 25 da LPI. (v) As reivindicações 16 e 17 pleiteiam um processo para fabricar um produto que contém (-)-Ambrox. No entanto, o relatório não descreve como esse produto é fabricado, se na forma líquida ou sólida, como o (-)-Ambrox é incorporado no produto e quais excipientes são utilizados. Sendo assim, tais reivindicações não atendem ao disposto no artigo 25 da Lei nº 9.279/96 (LPI) e na Instrução Normativa nº 30 /2013 Art. 4º (IV), pois definem matéria que não está fundamentada no relatório descritivo do pedido, uma vez que tal matéria não se encontra suficientemente descrita no relatório descritivo, de modo a fundamentar o amplo escopo reivindicado, o que contraria também o disposto no artigo 24 da LPI.Quadro 4 ? Documentos citados no parecerCódigoDocumentoData de publicaçãoD1EP2438182 A211/04/2012D2JP200906079926/03/2009D5- John C Leffingwell ET AL, "Biotechnology -Conquests and Challenges in Flavors & Fragrances", Leffingwell Reports, (20150301), pages 1 - 11, URL:http://www.leffingwell.com/download/Biotechnology%20-%20Conquests%20and%20Challenges%20in%20Flavors%20&%20Fragrances.pdfMarço 2015D1 descreve um processo de obtenção de (-)-Ambrox, um composto aromático de alto valor comercial, a partir de homofarnesol com a utilização de enzimas SHC/HAC. Apesar do Exemplo 3a de D1 especificar o isômero 3Z,7E, no relatório D1 menciona que ?homofarnesol? ou ?4,8,12-trimetiltrideca-3,7,11-trien-1-ol? são convertidos por via biocatalítica em (-)-Ambrox, além da fórmula estrutural apresentada ser do isômero 3E,7E homofarnesol. A respeito das enzimas utilizadas na bioconversão, D1 utiliza ciclases diversas, dentre elas de Zymomomas mobilis e Bradyrhizobium japonicum em comparação Alicyclobacillus acidocaldarius.D2 descreve que (-)-Ambrox pode ser produzido utilizando uma mistura dos quatro isômeros de homofarnesol (3Z,7Z), (3E,7Z), (3Z,7E) e (3E,7E) ou de um isômero (3E,7E) homofarnesol [0029] e que além de (-)-Ambrox, 9b-epi-ambrox também é produzido.D5 relata que (-)-Ambrox é um dos mais importantes odorizantes, o qual pode ser obtido a partir de homofarnesol (pág. 6, linhas 6-8). Quadro 5 ? Análise dos Requisitos de Patenteabilidade (Arts. 8.º, 11, 13 e 15 da LPI)Requisito de PatenteabilidadeCumprimentoReivindicaçõesAplicação IndustrialSim1 a 20Não--NovidadeSim1-13; 16-17Não14-15; 18-20Atividade InventivaSim--Não1-20Comentários/JustificativasEm manifestação apresentada por meio da petição nº 870210048678 de 28/05/2021, a requerente argumenta que os documentos D1-D5 não revelam nem sugerem que uma enzima SHC do tipo selvagem promove a ciclização não apenas do isômero EE-homofarnesol para produzir (-)-Ambrox, mas também a ciclização de outros isômeros homofarnesol para produzir compostos não (-)-Ambrox, e que a combinação do isômero homofarnesol (EE/EZ) é uma combinação viável como matéria-prima em um método de produção de (-)-Ambrox utilizando uma enzima SHC e que produtos secundários, como o 9-epi-ambrox produzido pelo isômero EZ, não interferem substancialmente com o processo de produção, isolamento e recuperação do (-)-Ambrox. De fato, após as modificações realizadas no quadro reivindicatório, a matéria pleiteada nas atuais reivindicações 1-13 e 16-17 são novas perante D1-D5, principalmente quando diz respeito à utilização de derivados de AacSHC para produção de (-)-Ambrox a partir de misturas compreendendo EEH. No entanto, o mesmo não pode ser dito com relação às reivindicações 14-15 e 18-20.O composto (-)-Ambrox, seus enantiômeros e seu uso como odorizante já eram conhecidos do estado da técnica. A utilização de isômeros de homofarnesol para sua produção também. A definição do limiar de odor do produto, a sua forma e/ou teor das possíveis impurezas (demais enantiômeros) não o torna novo. Inclusive o produto (-)-Ambrox com impurezas já havia sido descrito anteriormente. Além disso, a utilização de isômeros de homofarnesol para a produção de (-)-Ambrox já é bem conhecida da técnica. Portanto, as reivindicações 14-15 e 18-20 não são novas, o que está em desacordo com o Art. 11 da LPI, não sendo patenteáveis de acordo com o Art. 8º da mesma lei.Por conseguinte, uma vez que (-)-Ambrox já é bem conhecido por suas propriedades odorizantes, utilizá-lo para fabricar um produto de fragrância, cosmético, de limpeza, detergente ou de sabão decorre de maneira óbvia para um técnico no assunto e por esta razão as reivindicações 16-17 não apresentam atividade inventiva, estando em desacordo com o Art. 13 da LPI.Com relação às matérias das reivindicações 1 a 13, mesmo após as modificações realizadas, resta claro que a produção de (-)-Ambrox por meio de ciclases esquleno-hopeno (SHC) a partir de isômeros de homofarnesol já é bem estabelecida no estado da técnica. Dessa forma, considerar a utilização de misturas de isômeros compreendendo EEH para a produção de (-)-Ambrox não agrega nenhum efeito técnico novo ao pedido, pelo contrário, só corrobora com os dados já conhecidos da técnica. Contudo, a imprevisibilidade do pedido está diretamente relacionada aos efeitos técnicos superiores observados com a utilização de enzimas SHC compreendendo determinadas mutações combinadas com o uso de SDS como agente solubilizante, e que tampouco estão pleiteados da maneira clara e precisa como mencionado no Quadro 3.Portanto, com base nas objeções apontadas acima com relação aos artigos 8º, 11, 13, 24 e 25 da LPI e, ainda, com o objetivo de caracterizar precisamente as particularidades do pedido, de acordo com o art. 25 da LPI, a requerente deve alterar o atual relatório descritivo e quadro reivindicatório conforme as exigências descritas abaixo:1. Excluir as reivindicações 14-15 e 18-20 pois não apresentam novidade, estando em desacordo com o disposto nos artigos 8º e 11 da LPI.2. Excluir as reivindicações 16-17 tendo em vista que a matéria das mesmas não apresenta atividade inventiva, estando em desacordo com o disposto nos artigos 8º e 13 da LPI.3. Modificar a atual reivindicação independente 1 de forma a definir que a conversão enzimática é realizada utilizando uma das enzimas 215GSHC, SHC 26, SHC 32 e SHC 3, ou seja, com SEQ ID Nº. 21, SEQ ID No. 23, SEQ ID Nº. 37 e SEQ ID Nº. 61 e como agente solubilizante SDS (dodecil sulfato de sódio).4. Excluir os termos ?70% de identidade?, ?cerca de? e ?substancialmente? as quais resultam na falta de clareza e precisão da matéria reivindicada, contrariando o disposto no artigo 25 da Lei nº 9.279/96 (LPI) e na Instrução Normativa nº 30 /2013 - Art. 4º (III).5. Modificar a atual reivindicação 6 de forma a incluir as condições de reação para as enzimas, e não fazendo referência à Tabela 24, de modo a definir de maneira clara e precisa a matéria objeto de proteção, como determina o art. 25 da LPI.6. Após as modificações supracitadas, todo o quadro reivindicatório deve ser renumerado e, como consequência, as relações de dependência entre as reivindicações devem ser revistas de acordo com os Artigos 3º (II) e 6º (III) da Instrução Normativa nº 30/2013.Cabe lembrar que qualquer reformulação no título que vise adequá-lo às modificações supracitadas, a requerente deve estar ciente que a referida modificação deve ser aplicada não só na 1ª página no Relatório Descritivo como também no Resumo e na Listagem de Sequências.Por fim, eventuais modificações no pedido não devem exceder a matéria inicialmente revelada no pedido e devem estar de acordo com a orientação estabelecida na Resolução nº 93/2013 sobre a aplicabilidade do disposto no art. 32 da LPI nos pedidos de patentes.ConclusãoFace ao acima exposto, o presente pedido não é passível de patenteabilidade, pois apresenta irregularidades com relação ao cumprimento dos artigos 8º, 11, 13, 24 e 25 da Lei 9279/96. Desta forma, o depositante deverá sanear integralmente as irregularidades relacionadas na seção de comentários/justificativas dos Quadros 3 e 5 e, ainda, cumprir integralmente as exigências formuladas neste parecer.O depositante deve responder a(s) exigência(s) formulada(s) neste parecer em até 90 (noventa) dias, a partir da data de publicação na RPI, de acordo com o Art. 36 da LPI.Rio de Janeiro, 13 de dezembro de 2023.Republique-se (6.10).

Exigência - art. 36 da LPI

#6.1

Exigência preliminar

#6.21

Notificação de entrada na fase nacional - PCT

#1.3

Alteração de dados cadastrais

#1.1