ANTAGONISTAS RECEPTORES DO ENDOTELIN

IPC Classification

Priority claims

Abstract

Patente de Invenção "ANTAGONISTAS RECEPTORES DO ENDOTELIN". Esta invenção compreende derivados indane e indene representados pela Fórmula (I) e composições farmacêuticas contendo estes compostos, e o uso dos mesmos como antagonistas receptores da endotelina, as quais são úteis no tratamento de uma variedade de enfermidades renais e cardiovasculares, incluindo, porém não se limitando a: hipertenção, insuficiência renal aguda e crônica, nefrotoxidade induzida de ciclosporina, derrame, vasoespasmo cerebrovascular, isquemia miocardial, angina, insuficiência cardíaca, arterioesclerose, e como um adjuvante na angioplastia para a prevenção da restenose. Esta invenção apresenta, ainda, um método para o combate aos receptores do endotelin em um animal, incluindo seres humanos, o qual compreende a administração a um animal necessitado do mesmo, de uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula (I): na qual: R~ 1~ trata-se de -X(CH~ 2~)~ nÃr ou -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~ ou R~ 2~ trata-se de hidrogênio, Ar, C~ 1-4ãlquila ou (c); P~ 1~ trata-se de -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~; P~ 2~ trata-se de -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~, ou X-R~ 9~-Y; R~ 3~ e R~ 5~ trata-se independentemente de hidrogênio, R~ 11~, OH, C~ 1-8ãlcoxi, S(O)~ q~R~ 11~, N(R~ 6~)~ 2~, Br, F, I, Cl, CF~ 3~, NHCOR~ 6~, R~ 11~CO~ 2~R~ 7~, -X-R~ 9~-Y ou -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~, no qual cada grupo metileno dentro de -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~ pode ser não substituído ou substituído por um ou dosi grupos -(CH~ 2~)~ nÃr;R~ 4~ trata-se de hidrogênio, R~ 11~, OH, C~ 1-5ãlcoxi, S(O)~ q~R~ 11~, N(R~ 6~)~ 2~, -X(R~ 11~), Br, F, I, Cl ou NHCOR~ 6~, noa quais C~ 1-5ãlcoxi pode ser não substituído ou substituído por OH, metoxi ou halogênio; R~ 6~ trata-se independentemente de hidrogênio ou C~ 1-4ãlquila; R~ 7~ trata-se independentemente de hidrogênio ou C~ 1-4ãlquila; R~ 7~ trata-se independentemente de hidrogênio C~ 1-10ãlquila, C~ 2-10ãlquenil ou C~ 2-8ãlquinil, todos os quais podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais OH, N(R~ 6~)~ 2~, CO~ 2~-R~ 12~, halogênio ou XC~ 1-5ãlquila; ou R~ 7~ trata-se de (CH~ 2~)~ nÃr; R~ 8~ trata-se de hidrogênio, R~ 11~, CO~ 2~R~ 7~, CO~ 2~C(R~ 11~)~ 2Õ(CO)XR~ 7~, PO~ 3~(R~ 7~)~ 2~, -CO~ 2~(CH~ 2~)~ m~C(O)N(R~ 6~)~ 2~, C(R~ 11~)~ 2~N(R~ 7~)~ 2~, tetrazol ou OR~ 6~; R~ 9~ trata-se de (CH~ 2~)~ n~, divalente C~ 1-10ãlquila, divalente C~ 2-10ãlquenil ou fenil, todos os quais podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais OH, N(R~ 6~)~ 2~, COOH, halogênio, ou podem ser >C=0 ou XC~ 1-5ãlquila; R~ 10~ trata-se de R~ 3~ ou R~ 4~; R~ 11~ trata-se de hidrogênio, Ar, C~ 1-8ãlquila, C~ 2-8ãlquenil, C~ 2-8ãlquinil, todos os quais podem ser não substituídos ou usbstituídos por um ou mais OH, CH~ 2ÕH, N(R~ 6~)~ 2~ ou halogênio; R~ 12~ trata-se de hidrogênio, C~ 1-6ãlquila, C~2-6ãlquenil ou C` 2-7~ alquinil; X trata-se de (CH~ 2~)~ n~, O, NR~ 6~ ou S(O)~ q~; Y trata-se de CH~ 2~ ou X(CH~ 2~)~ nÃr; Ar trata-se de naftil, indolil, piridil, tienil, oxazolidinil, oxazoli, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, isoxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirrolil, ou pirimidil, todos os quais podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos R~ 3~ ou R~ 4~; A trata-se de C=O, ou [C(R~ 6~)~ 2~]m; B trata-se de -CH~ 2~- ou -O-; Z~ 1~ e Z~ 2~ tratam-se independentemente de hidrogênio, C~ 1-8ãlquila, C~ 2-8ãlquenil, C~ 2-8ãlquinil, OH, C~ 1-8ãlcoxi, S(O)~ q~C~ 1-8ãlquila, N(R~ 6~)~ 2~, Br, F, I, Fl, NHCOR~ 6~, -X-R~ 9~-Y, -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~, fenil, benzil ou C~ 3-6~cicloalquila, nos quais o C~ 1-8ãlquila, C~ 2-8ãlquenil ou C~ 2-8ãlquinil podem ser opcionalmente substituidos por COOH, OH, CO(CH~ 2~)~ n~CH~ 3~, CO(CH~ 2~)~ n~CH~ 2~N(R~ 6~)~ 2~, ou halogênio; ou Z~ 1~ e Z~ 2~ juntos podem tratar-se de -O-A-O- ou carbonos contíguos; Z~ 3~ trata-se de Z~ 1~ ou -X-R~ 9~-Y; q é zero, um ou dois; n trata-se de um número inteiro de 0 a seis; m trata-se de 1, 2 ou 3; e a linha pontilhada indica a presença opcional de uma ligação dupla; ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; considerando que: R~ 2~ não se trata de hidrogênio quando X trata-se de S(O)~ 2~; quando a ligação dupla opcional se encontra presente existe somente um R~ 10~ e não existe P~ 1~, P~ 2~ não se trata de NR~ 6~R~ 9~Y; quando a ligação dupla opcional se encontra presente na Fórmula (I) e X-R~ 2~ se encontra preso na ligação dupla, X não se trata de NR~ 6~; quando a ligação dupla opcional se encontra presente e R~ 1~ se encontra preso diretamente na ligação dupla, R~ 1~ não se trata de NR~ 6ÃR; quando R~ 3~, R~ 5~, Z~ 1~, Z~ 2~ ou Z~ 3~ tratam-se de X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~ e n não se trata de O, X trata-se de oxigênio ou NR~ 6~ quando R~ 8~ trata-se de OR~ 6~ ou CO~ 2~H; quando R~ 8~ trata-se de CO~ 2~C(R~ 11~)~ 2Õ(CO)XR~ 7~, X não se trata de S(O)~ q~; o composto da Fórmula (I) não se trata de (1RS)-1,3-difenilindene-2-ácido carboxílico; (cis,cis)-(1RS,3SR)-1,3-difenilindane-2-ácido carboxílico; (1RS)-3- 3-Metil-1-fenil-(1H)-ind-2-en-y1)ácido propiônico; ou (1RS)-2-(Metil-1-fenil-(1H)-ind-2-en-y1)ácido propiônico; ou (1RS)-2-(1,3-difenil-(1H)0ind-2-en-2-y1)ácido etanóico; 1,3-difenil-1-etoxiindeno-2-ácido cxarboxílico; 1,2,3-trifenilindeno; 1,3-difenilindene; 1-(2,3-dimetil-2-buten-y1)-1,3-difenilindene;1,3-d ifenil-2-metilindene; 1,3-difenil-2-metilindano; 1,3-difenilindane; 5,6-dimetoxi-1,3-dinetoxilindene; 1,3-bis (4,5-dimetoxi-2-hidroxifenil)-5,6-dimetoxxindene; 1,3-bis (3,4-dimetoxifenil)-5,6-dimetoxiindade; 1,3-difenil-2-metoxiindene, 1,3-difenil-2-etoxiindene, ou 5-fluoro-2-metilindene-3-ácido acético; e ainda considerando que os compostos nos quais: R~ 1~ trata-se de -X(CH~ 2~)~ n~)Ar ou -X(CH~ 2~)~ n~)Ar ou -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~ ou R~ 2~ trata-se de hidrogênio, Ar ou (c); P~ 1~ trata-se de -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~; P~ 2~ trata-se de -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~, ou -XR~ 9~Y; R~ 3~ e R~ 5~ tratam-se independentemente de hidrogênio, R~ 11~, OH, C~ 1-8ãlcoxi, S(O)~ q~R~ 11~, N(R~ 6~)~ 2~, Br, F, I, Cl, CF~ 3~, NHCOR~ 6~, -XR~ 9~-Y ou -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~, nos quais os grupos metileno de -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~ podem ser não substituídos ou sibstituídos por um ou mais grupos -(CH~ 2~)~ nÃr; R~ 4~ trata-se de hidrogênio, R~ 11~, OH, C~ 1-5ãlcoxi, S(O)~ q~R~ 11~, N(R~ 6~)~ 2~, -X(R~ 11~), Br, F, I, Cl ou NHCOR~ 6~, nos quais o C~ 1-5~-alcoxi pode ser não substituído ou substituído por OH, metoxi ou halogênio; R~ 6~ trata-se independentemente de hidrogênio ou C~ 1-4ãlquila; R~ 7~ trata-se independentemente de hidrogênio, C~ 1-6ãlquila ou (CH~ 2~)~ nÃr; R~ 8~ trata-se de hidrogênio, R~ 11~, CO~ 2~H, PO~ 3~H~ 2~, P(O)(OH)R~ 7~ ou tetrazol; R~ 9~ trata-se de C~ 1-10ãlquila, C~ 2-10ãlquenil ou fenil, todos os quais podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais OH, N(R~ 6~)~ 2~, COOH, halogênio ou XC~ 1-5ãlquila; R~ 10~ trata-se de R~ 3~ ou R~ 4~; R~ 11~ trata-se de C~ 1-8ãlquila, C~ 2-8ãlquenil, C~ 2-8ãlquinil, todos os quais podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais OH, CH~ 2ÕH, N(R~ 6~)~ 2~ ou halogênio; X trata-se de (CH~ 2~)~ n~, O, NR~ 6õu S(O)~ q~; Y trata-se de naftil, indolil, piridil ou tienil, oxazolidinil, oxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, isoxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirolil ou pirimidil; todos os quais podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais grupos R~ 3~ ou R~ 4~; A trata-se de C=O, ou C(R~ 6~)~ 2~ m; B trata-se de -CH~ 2~- ou -O-; Z~ 1~ e Z~ 2~ tratam-se independentemente de hidrogênio, C~ 1-8ãlquila, C` 2-8ãlquenil, C~ 2-8ãlquinil, OH, C~ 1-8ãlcoxi, S(O)~ q~C~ 1-8ãlquila, N(R~ 6~)~ 2~, Br, F, I, Cl, NHCOR~ 6~, -X(CH~ 2~)~ n~R~ 8~, fenil, benzil ou C~ 3-6~cicloalquila, nos quais os C~ 1-8ãlquila, C~ 2-8ãlquenil ou C~ 2-8ãlquinil podem ser substituídos opcionalmente por COOH, OH, CO(CH~ 2~)~ n~CH~ 3~, CO(CH~ 2~)~ n~CH~ 2~N(R~ 6~)~ 2~ ou halogênio; ou Z~ 1~ e Z~ 2~ juntos podem tratar-se de -O-A-O- em carbonos contíguos; Z~ 3~ trata-se de Z~ 1~ ou XR~ 9~Y; q trata-se de zero, um ou dois; n trata-se de um número inteiro de 0 a seis; m trata-se de 1, 2 ou 3; estão excluidos.