PROCESSO PARA A SÍNTESE DE 17a-CIANOMETIL-17ß-HIDROXIESTRA-4,9-DIENO-3-ONA

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Abstract

17a-CIANOMETIL-17 -HIDROXI-ESTRA-4,9-DIENO-3-ONA DE ALTA PUREZA E PROCESSO PARA A SÍNTESE DA MESMA. A invenção está relacionada a um novo processo para a síntese de l7a-cianometil-17 -hidroxi-estra-4, 9-dieno-3-ona (posteriormente em dienogest) da fórmula (I) a partir de 3-metoxi-l7-hidroxi-estra-2,5 (10) -dieno da fórmula (V). A invenção está relacionada também à l7a-cianometil-l7 -hidroxi-estra-4,9-dieno-3-ona de alta pureza e composições farmacêuticas contendo a mesma como ingrediente ativo. As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção contêm o dienogest de alta pureza da fórmula (I), no qual a quantidade total de impurezas é inferior a 0,1%, enquanto a quantidade de 4-bromo-dienogest é inferior ao limite de detecção (0,02%) como ingrediente ativo ou pelo menos um dos ingredientes ativos e materiais auxiliares, os quais são comumente utilizados na prática, como veículos, excipientes ou diluentes. De acordo com a presente invenção, o dienogest da fórmula (I) é sintetizado do seguinte modo: i) 3-metoxi-17-hidroxi-estra-2,5 (10) -dieno da fórmula (V) é reagido com isopropilato de alumínio na presença de ciclohexano em um solvente orgânico inerte sob aquecimento; ii) a 3-metoxi-estra-2,5(10)-dienO-17-Ona obtida da fórmula (IV) é reagida com cianometil lítio a uma temperatura entre 0 C e -30 C; iii) o 3-metoxi-17a-cianometil-l7p-hidroxi-estra-2,5(10)-dieno da fórmula (III) obtido é reagido com um ácido orgânico forte em solução de tetrahidrofurano; iv) o 17a-cianometil-17 -hidroxi-estr- 5(l0)-eno-3-ona da fórmula (II) obtido é reagido com 1 a 1,5 equivalente de tribrometo de piridínio em solução de piridina a uma temperatura entre O C e 60 C, então o dienogest cru da fórmula (I) obtido é purificado por recristalização e HPLC preparativo.