INIBIDORES DE ALC1 E SINERGIA COM PARPI

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Abstract

INIBIDORES DE ALC1 E SINERGIA COM PARPI.A presente invenção está relacionada a compostos de moléculas pequenas que alostericamente inibem ALC1 (CHD1L) e que induzem a captura de PARP1, PARP2 e/ou PARP3 na cromatina ou em sítios de dano de DNA. A interrupção das forças de remodelação da cromatina de ALC1 através desses agentes permite uma terapia altamente seletiva para direcionar as funções de dano ao DNA das enzimas PARP em diversas doenças proliferativas, principalmente cânceres deficientes em BRCA. Por meio da inibição da atividade enzimática, os compostos acionam a letalidade sintética entre BRCA1/2 e ALC1. Ao capturar as enzimas PARP, os inibidores de ALC1 potencializam as propriedades de morte de célula cancerosa dos inibidores de PARP, permitem abordagens terapêuticas onde ALC1 é amplificado como um oncogene, tornam terapeuticamente possível superar os mecanismos de resistência ao inibidor de PARP e permitem uma abordagem alternativa para o tratamento de linhagem germinativa ou deficiência adquirida de BRCA1/BRCA2, incluindo tumores definidos por BRCAness ou outras alterações nas redes de reparo do DNA.