BACTÉRIAS IMUNOSTIMULATÓRIAS PROJETADAS PARA COLONIZAR TUMORES, RESIDENTES EM TUMORES CÉLULAS IMUNOLÓGICAS E O MICROAMBIENTE TUMORAL

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Abstract

BACTÉRIAS IMUNOSTIMULATÓRIAS PROJETADAS PARA COLONIZAR TUMORES, RESIDENTES EM TUMORES CÉLULAS IMUNOLÓGICAS E O MICROAMBIENTE TUMORAL.São fornecidas bactérias imunoestimuladoras de entrega que aumentaram a colonização de tumores, o microambiente tumoral e/ou células imunes residentes no tumor e aumentaram a atividade antitumoral. As bactérias imunoestimuladoras são modificadas por deleção de genes que codificam os flagelos ou por modificação dos genes de modo que flagelos funcionais não sejam produzidos e/ou são modificados por deleção de pagP ou modificação de pagP para produzir o produto PagP inativo. Como resultado, as bactérias imunoestimuladoras são flagelina "e/ou pagP '. As bactérias imunoestimuladoras opcionalmente têm modificações genômicas adicionais de modo que as bactérias são auxotróficas de adenosina e/ou purina. As bactérias opcionalmente são uma ou mais de asct, purl' e msbB '. As bactérias imunoestimuladoras, como as espécies de Salmonella, são modificadas para codificar proteínas que induzem a expressão do interferon tipo I (IFN), ou que são variantes das mesmas que têm atividade aumentada para induzir a expressão do IFN tipo I, ou que são variantes das mesmas que resultam em expressão constitutiva de IFN tipo I. A bactéria pode codificar uma proteína estimuladora de genes de interferon (STING) modificada de uma espécie não humana, que tem menor atividade de sinalização de NF-¿¿ e, opcionalmente, maior atividade de sinalização de via de IFN tipo I, em comparação a STING humana. As bactérias infectam preferencialmente células imunes no microambiente tumoral, ou células imunes residentes no tumor, e/ou induzem menos morte celular em células imunes do que em outras células r. Também são fornecidos métodos para inibir o crescimento ou reduzir o volume de um tumor sólido pela administração de bactérias imunoestimuladoras.