DIFLÚOR-HEXA-HIDROCICLOPENTAOXAZINILAS E DIFLÚOR-HEXA-BENZO-OXAZINILAS COMO INIBIDORES DA BACE1

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Abstract

RESUMOPatente de Invenção: "DIFLÚOR-HEXA-HIDROCICLOPENTAOXAZINILAS E DIFLÚOR-HEXA-BENZO-OXAZINILAS COMO INIBIDORES DA BACE1". A presente invenção fornece diflúor-ciclopentaoxazinilas e difluorenzo-oxazinilas de fórmula IIcom atividade inibidora da BACE1, sua fabricação, composições farmacêuticas contendo os mesmos e sua utilização como substâncias terapeuticamente ativas. Os compostos ativos da presente invenção são úteis no tratamento terapêutico e/ou profilático, por exemplo, da doença de Alzheimer.i Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 19 de julho de 2002; 297(5580): 353-6,ii Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403iii Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 22 de outubro de 1999; 286 (5440): 735iv Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. Março de 2001; 4(3): 231-2v Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 1º de junho de 2001;10(12): 1317-24vi McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 7 de setembro de 2007;282(36):26326vii WO 2011071135viii Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099ix Compendium of Chemical Terminology, 2ª Edição, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)x Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998xi R.L.Walsky e R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004. e S.Fowler e H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008xii Guo L, Guthrie H, Automated electrophysiology in the preclinical evaluation of drugs for potential QT prolongation. Journal of Pharmacological & Toxicological Methods, (2005) 52(1):123-35xiii C.M.Dieckhaus et al. em in Chem.Res.Toxicol. 2005, 18, 630-638xiv WO2010047372)xv WO2011009898)