UTILIZAÇÃO DE 3-[2,4-BIS((3S)-3-METHYLMORPHOLIN-4-YL)PYRIDO[5,6-E]PYRIMIDIN-7-YL]- N-METHYLBENZAMIDE E 8-(6-METHOXYPYRIDIN-3-YL)-3-METHYL-1-[4-(PIPERAZIN-1-YL)-3- TRIFLUOROMETHYLPHENYL]-1,3-DIHYDROIMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONE COMO INIBIDOR DO CRESCIMENTO DE PARACOCCIDIOIDES SPP. NO TRATAMENTO DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE

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Abstract

UTILIZAÇÃO DE 3-[2,4-BIS((3S)-3-METHYLMORPHOLIN-4-YL)PYRIDO[5,6-E]PYRIMIDIN-7-YL]- N-METHYLBENZAMIDE E 8-(6-METHOXYPYRIDIN-3-YL)-3-METHYL-1-[4-(PIPERAZIN-1-YL)-3- TRIFLUOROMETHYLPHENYL]-1,3-DIHYDROIMIDAZO[4,5-C]QUINOLIN-2-ONE COMO INIBIDOR DO CRESCIMENTO DE PARACOCCIDIOIDES SPP. NO TRATAMENTO DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE. Refere-se à descoberta de novos fármacos para o tratamento da paracoccidioidomicose utilizando a metodologia de reposicionamento de fármacos. As proteínas ortólogas de Paracoccidioides spp. Pb01, Pb03 e Pb18 foram selecionadas a partir da comparação das proteínas dos três isolados, e comparadas posteriormente, com proteínas dos bancos de dados DrugBank e Therapeutic Target Database (TTD), visando a identificação de fármacos que tivessem essas proteínas como alvo. Os critérios de inclusão e exclusão foram: seleção de medicamentos a partir da fase II; identidade das sequências =30% das proteínas de Paracoccidioides spp. com as proteínas dos bancos de fármacos. A essencialidade dos alvos previstos foi investigada usando como modelo Saccharomyces cerevisiae. As proteínas foram submetidas à modelagem por homologia e ancoragem molecular para predição de estrutura tridimensional do complexo proteína-fármaco e avaliação de energia de ligação dos complexos formados. Os 3-[2,4-Bis((3S)-3-methylmorpholin-4-yl)pyrido[5,6-e]pyrimidin-7-yl]-Nmethylbenzamide e 8-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1-[4-(piperazin-1-yl)-3-trifluoromethylphenyl]-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]quinolin-2-one foram testados in vitro, os quais apresentaram alta capacidade inibitória do crescimento de Paracoccidioides spp., e efeito fungicida. Essa nova descoberta, aliada ao fato de que 3-[2,4-Bis((3S)-3-methylmorpholin-4-yl)pyrido[5,6-e]pyrimidin-7-yl-Nmethylbenzamide e 8-(6-Methoxypyridin-3-yl)-3-methyl-1-[4-(piperazin-1-yl)-3-trifluoromethylphenyl]-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]quinolin-2-one são fármacos validados pode acelerar o processo de liberação de um novo antifúngico.