COMPOSTOS ANTIFÚNGICOS E INIBIDORES DA ENZIMA METILCITRATO SINTASE DE PARACOCCIDIOIDES LUTZZI, PROMISSORES NO TRATAMENTO DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE

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Abstract

COMPOSTOS ANTIFÚNGICOS E INIBIDORES DA ENZIMA METILCITRATO SINTASE DE PARACOCCIDIOIDES LUTZZI, PROMISSORES NO TRATAMENTO DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE.A Paracoccidioidomicose é uma micose prevalente no Brasil e o seu tratamento é deficiente, uma vez que os antifúngicos utilizados possuem vários efeitos colaterais. A enzima metilcitrato sintase (MCS) pertence a uma via metabólica ausente em humanos, responsável pela detoxificação de propionato. Realizamos a modelagem e triagem virtual de compostos contra a MCS de P. lutzii. 13 compostos com maior potencial inibidor foram selecionados para os testes de sensibilidade fúngica, atividade enzimática, citotoxicidade. Oito compostos foram capazes de influenciar na atividade enzimática da proteína recombinante MCS, reduzindo o valor de atividade específica em no mínimo 50%. O composto ZINC08964784 apresentou efeito fungistático e fungicida. Esse composto não apresentou citotoxicidade em células de mamíferos (3T3 de BalB/C) até a concentração de aproximadamente 1950 µM, mostrando ser seletivo. Acreditamos que os demais compostos (que tiveram efeito apenas na proteína recombinante), não conseguiram ultrapassar a parede celular fúngica, que é espessa, rica em glucanos e quitina. Porém, estes compostos podem servir como protótipos para desenvolvimento de novos compostos , e podem ainda ser acoplados a nanopartículas, facilitando o acesso ao citoplasma da célula fúngica. Todos os compostos apresentam grande potencial no desenvolvimento de novas drogas para o tratamento da PCM.