DESENVOLVIMENTO DE UMA ROTA SINTÉTICA BIOCATALÍTICA PARA A PRODUÇÃO DO FÁRMACO (R)-MEXILETINA E ANÁLOGOS

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Abstract

DESENVOLVIMENTO DE UM PROCESSO BIOCATALÍTICO PARA APRODUÇÃO DO FÁRMACO (R)-MEXILETINA E ANÁLOGOS A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de um processo biocatalítico para a síntese do fármaco (R)-mexiletina, utilizado no tratamento de diversos estados patológicos, tais como asma e bronquite, e análogos. A estratégia principal no desenvolvimento do referido processo inclui a resolução cinética enzimática, via reação de hidrólise, do rac-acetato de 1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-ila e análogos, os quais são intermediários na síntese da (R)-mexiletina e análogos, na presença da lipase da Thermomyces lanuginosus imobilizada em immobead-150 (TLL) e a Amano lipase AK a partir da Pseudomonas fluorescens (Amano AK). A reação enzimática foi realizada adicionando-se o rac-acetato de 1-(2,6- dimetilfenoxi)propan-2-ila ou análogos e a TLL ou Amano K a uma solução tampão fosfato 0,1M (pH 7). A solução resultante permaneceu em agitação por 24 ou 48 horas a 30 o C. Após o tratamento e purificação da reação, foram obtidos o (R)-1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-ol e análogos e o (S)-acetato de 1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-ila eanálogos. Posteriormente, o (S)-acetato de 1-(2,6-dimetilfenoxi)propan-2-ila e análogos foramsubmetidos à uma reação de hidrólise em meio básico, formando o (S)-1-(2,6- dimetilfenoxi)propan-2-ol e análogos com rendimentos de 58-70%. Em seguida, foi realizada umareação de inversão dimetilfenoxi)propan-2-ol e análogos, de Mitsunobu, formando o partindo do(S)-1-(2,6- (R)-2-(2-azidopropoxi)-1,3- dimetillbenzeno e análogos com rendimentos de 60-84%. Por último, o (R)-2-(2- azidopropoxi)-1,3-dimetillbenzeno e análogos reagiram com trifenilfosfina, em meio básico, levando a obtenção da (R)-mexiletina e análogos com rendimentos de 65-95% erendimentos globais de 13-36%. Este processo biocatalítico está em consonância com as vertentes da Química Verde, uma vez que faz uso de um catalisador biodegradável e sugere um processo atraente do ponto de vista econômico e ambientalmente amigável.