DESENVOLVIMENTO DE UM PROCESSO BIOCATALÍTICO PARA A PRODUÇÃO DO FÁRMACO LULICONAZOL

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Abstract

DESENVOLVIMENTO DE UM PROCESSO BIOCATALÍTICO PARAA PRODUÇÃO DO FÁRMACO LULICONAZOL. A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de um processo biocatalítico para a síntese do fármaco luliconazol, utilizado para o tratamento do tinea pedis, conhecido popularmente como pé de atleta, além do tratamento contra a candidíase e a pitiríase. O fármaco foi desenvolvido no Japão, sendo aprovado para a comercialização em 2005, pelos órgãos de saúde japoneses. A estratégia principal no desenvolvimento do referido processo inclui a resolução cinética enzimática, via reação de hidrólise do rac-acetato de 2-cloro-1-(2,4- diclorofenil)etila, um intermediário na síntese do luliconazol, na presença da lipase da Candida antarctica do tipo B imobilizada em resina acrílica (CAL-B, Novozym 435®). A reação enzimática foi realizada adicionando-se a uma solução tampão fosfato 0,1M (pH 7), o rac-acetato de 2-cloro-1-(2,4-diclorofenil)etila (B) e a CAL-B. A solução resultante permaneceu em agitação por 15 minutos a 45 o C. Após o tratamento e purificação da reação, foram obtidos o (R)-acetato de 2-cloro-1-(2,4-diclorofenil)etila e o (S)-2-cloro-1-(2,4-diclorofenil)etanol, ambos com e.e >99%. Além disso, realizou-se o estudo de reuso da referida enzima, uma vez que a CAL-B é uma enzima imobilizada e permite o seu reuso. Foram obtidos valores de conversão próximos de 50% durante dez ciclos reacionais e valores de e.e. >90% do (S)-2-cloro-1-(2,4-diclorofenil)etanol até o quinto ciclo de reuso.Posteriormente, o (S)-2-cloro-1-(2,4-diclorofenil)etanol foi submetido à uma reação de mesilação na presença do cloreto de mesila, formando o (S)-2-cloro-1-(2,4- diclorofenil)-2-metanossulfonato. Paralelamente, foi sintetizado o 1-cianometilimidazol a partir do imidazol. Por último, o (S)-2-cloro-1-(2,4-diclorofenil)-2-metanossulfonato reagiu com o 1-cianometilimidazol, levando a obtenção do luliconazol com e.e. = 98% e rendimento global de 22%.Este processo biocatalítico está em consonância com as vertentes da Química Verde, uma vez que faz uso de um catalisador biodegradável e sugere um processo atraente do ponto de vista econômico e ambientalmente amigável.